Являются ли ингибиторы PCSK9 новыми препаратами "чудодейственного" холестерина?

Новый класс антихолестериновых препаратов - ингибиторы PCSK9 - вызывает много шума в кардиологическом сообществе, и различные отчеты предполагают, что эти новые препараты могут быть отличной альтернативой для пациентов, которым трудно принимать статины. Первые два ингибитора PCSK9 - Repatha (evolucumab) и Praluent (alirocumab) - были одобрены для использования в 2015 году.

Препараты-ингибиторы PCSK9 действительно могут стать крупным прорывом в снижении уровня холестерина. Однако их долгосрочная безопасность и эффективность еще не полностью установлены. Это и их высокая стоимость оставляют большинство врачей по-прежнему неуверенными в своем сегодняшнем месте в клинической медицине.

Как работают ингибиторы PCSK9?

Эти препараты ингибируют регулятор холестерина, называемый «пропротеин конвертаза субтилизин / кексин 9» (PCSK9) в печени. Поверхность клеток печени содержит рецепторы ЛПНП, которые связывают циркулирующие частицы ЛПНП (которые содержат холестерин ЛПНП) и удаляют их из крови. Частицы ЛПНП и рецепторы ЛПНП затем перемещаются в клетки печени, где частицы ЛПНП распадаются на части. Затем рецепторы ЛПНП возвращаются на поверхность клеток печени, где они могут «улавливать» больше частиц ЛПНП.

PCSK9 является регуляторным белком, который также связывается с рецепторами ЛПНП. Связанные с PCSK9 рецепторы ЛПНП не возвращаются обратно на поверхность клетки, а разрушаются внутри клетки. Следовательно, PCSK9 ограничивает способность печени выводить холестерин ЛПНП из кровотока. Ингибируя PCSK9, эти новые лекарственные препараты эффективно улучшают способность печени удалять холестерин ЛПНП и снижают уровень ЛПНП в крови.

Когда ингибитор PCSK9 добавляется к терапии статинами в высоких дозах, уровни холестерина ЛПНП обычно снижаются ниже 50 мг / дл, а часто до 25 мг / дл или менее.

Ингибиторы PCSK9

Когда регуляторный белок PCSK9 был обнаружен в начале 2000-х годов, ученые сразу поняли, что ингибирование этого белка должно привести к значительному снижению уровня холестерина ЛПНП. Фармацевтические компании сразу же начали гонку по разработке ингибиторов PCSK9.

Примечательно, что два из этих препаратов уже были разработаны и испытаны в клинических испытаниях: эволукумаб (Repatha, разработанный Amgen) и алирокумаб (Praluent, разработанный Sanofi и Regeneron). Оба эти препарата являются моноклональными антителами, предназначенными для воздействия только на PCSK9 и (по крайней мере, теоретически) нигде больше. Они оба вводятся подкожной инъекцией (например, инсулиновой терапией) и назначаются один или два раза в месяц.

Клинические испытания с ингибиторами PCSK9

Ранние клинические испытания проводились с эволукумабом (испытания OSLER) и с алирокумабом (испытания ODYSSEY), предназначенными для оценки безопасности и переносимости этих новых препаратов.

В этих исследованиях более 4500 пациентов, уровень холестерина в которых оказалось трудным для лечения, получали одно или другое из этих лекарств. Пациенты были рандомизированы для получения либо ингибитора PCSK9 вместе с препаратом статина, либо только препаратом статина. Обратите внимание, что ни один пациент не лечился только ингибитором PCSK9. Все участники исследования получали статины.

Результаты во всех этих исследованиях были сходными - холестерин ЛПНП был снижен у пациентов, получавших ингибитор PCSK9, примерно на 60 процентов по сравнению с контрольными группами, получавшими только статины. Эти ранние испытания не были специально предназначены для измерения улучшений сердечно-сосудистых исходов, но наблюдаемые результаты у людей, рандомизированных для получения ингибитора PCSK9, выглядели многообещающими.

В конце 2016 года исследование GLAGOV показало, что у 968 человек с ишемической болезнью сердца (ИБС), которые были рандомизированы на лечение эволокумабом плюс статином или статином, у тех, кто получал эволокумаб, наблюдалось (в среднем) снижение объема на 1 процент их атеросклеротических бляшек - довольно благоприятный исход.

Первое крупное исследование, предназначенное для оценки клинических результатов применения ингибитора PCSK9, исследование FOURIER, было опубликовано в начале 2017 года. В этом крупном исследовании приняли участие более 27 000 человек с ИБС, и они снова были рандомизированы для получения эволокумаба и статина по сравнению со статином в отдельности. После среднего периода наблюдения в 22 месяца клинические результаты в группе, получавшей эволокумаб, были значительно улучшены со статистической точки зрения, хотя и в незначительной степени. В частности, риск сердечного приступа был снижен на 1,5 процента, риск необходимости инвазивной медицинской терапии также на 1,5 процента, а риск инсульта на 0,4 процента. Заболеваемость значительно не снизилась. Хотя вполне вероятно, что величина клинической пользы улучшится с увеличением времени наблюдения, для документирования наверняка потребуется еще несколько лет.

Побочные эффекты с ингибиторами PCSK9

В клинических исследованиях с ингибиторами PCSK9 у большинства пациентов были по крайней мере некоторые побочные эффекты - главным образом кожные реакции в месте инъекции, но побочные реакции также включали боль в мышцах (аналогично побочным эффектам статинов в мышцах) и нейрокогнитивные проблемы (в частности, амнезию). и ухудшение памяти). В первоначальных исследованиях этот последний побочный эффект наблюдался примерно у 1 процента пациентов, рандомизированных с ингибитором PCSK9.

Уровень когнитивных проблем, хотя и низкий, поднял некоторые предостерегающие признаки. В дополнительном исследовании исследования FOURIER не было никаких существенных различий в когнитивной функции между людьми, получавшими эволокумаб плюс статин, по сравнению с людьми, получавшими только статин. Однако остается вопрос, может ли повышение уровня холестерина до очень низких уровней в течение длительного периода времени увеличить риск снижения когнитивных функций, какие бы лекарства для этого не использовались. Опять же, необходимо более длительное наблюдение, чтобы лучше справиться с этим важным вопросом.

Ингибиторы PCSK9 в перспективе

Ингибиторы PCSK9 могут действительно стать крупным прорывом в лечении холестерина и снижении сердечно-сосудистого риска. Однако, несмотря на весь энтузиазм, который выражают многие кардиологи, мы должны пока держать все в правильном свете.

Первыйв то время как сердечно-сосудистые исходы от этих новых лекарств, по-видимому, значительно улучшились (в сравнительно краткосрочных исследованиях), степень улучшения пока не очень велика. Необходимы более длительные последующие наблюдения, чтобы действительно увидеть, какую пользу приносят эти препараты, и, в частности, будут ли они в конечном итоге приносить долгосрочные выгоды от смертности.

второйКак и все современные «дизайнерские препараты» (препараты, разработанные специально для конкретной молекулярной мишени), ингибиторы PCSK9 очень и очень дороги. Их использование, по крайней мере, в первые годы, почти наверняка будет ограничено людьми, которые находятся в очень высоком риске, и чей риск не может быть существенно уменьшен статинами - такими как люди с семейной гиперхолестеринемией.

В третьихв то время как об этих препаратах говорят как о замене статинов, мы должны тщательно отметить, что до настоящего времени их использовали в клинических испытаниях в дополнение к статины, а не статины. Таким образом, у нас на самом деле нет клинических данных, которые могли бы сказать нам, могут ли они оказаться жизнеспособными заменителями статина.

четвертыйхотя профиль безопасности препаратов PCSK9 пока выглядит многообещающим, остаются открытые вопросы; в частности, относительно того, может ли вывод холестерина на сверхнизкие уровни в течение длительного периода времени оказаться по меньшей мере частично контрпродуктивным, особенно в отношении когнитивной функции.