Что такое болезнь Гоше?

Болезнь Гоше - это генетическое заболевание, при котором тип жирных веществ, известный как липид, начинает накапливаться в клетках и органах организма. Заболевание характеризуется анемией, легкими ушибами, повреждениями костей, неврологическими расстройствами и увеличением печени и селезенки.

Болезнь Гоше классифицируется как рецессивное аутосомное расстройство, что означает, что это заболевание унаследовано от родителей.Это вызвано мутацией так называемого гена GBA, в котором существует более 380 различных вариаций. В зависимости от наследуемых типов мутаций у людей может развиться одна из нескольких различных форм заболевания.

Из трех наиболее распространенных форм (тип 1, тип 2 и тип 3) симптомы могут варьироваться от легких и управляемых до угрожающих жизни. На продолжительность жизни также может влиять, особенно у людей с более редкими формами заболевания.

Болезнь Гоше поражает одного из каждых 40 000 новорожденных в Соединенных Штатах, согласно статистическим данным Национального фонда Гоше в Роквилле, штат Мэриленд. Считается, что примерно один из каждых 100 человек является носителем мутации GBA. Среди ашкеназских евреев это число ближе к одному из каждых 15.

Как болезнь вызывает болезнь

Ген GBA предоставляет инструкции для создания типа фермента, известного как бета-глюкоцереброзидаза. Это фермент, ответственный за расщепление липида, известного как глюкоцереброзид.

У людей с болезнью Гоше бета-глюкоцереброзидаза перестает функционировать так, как должна. Без средств расщепления липидов уровни начинают накапливаться в клетках, вызывая воспаление и нарушая нормальную клеточную функцию.

Накопление липидов в клетках макрофагов (роль которых заключается в избавлении организма от отходов) приводит к тому, что они приобретают набухший вид «мятой бумаги», который патологи называют «клетками Гоше».

Характеристики заболевания могут варьироваться в зависимости от типа участвующих клеток:

• Накопление липидов в костном мозге, печени, селезенке, легких и других органах может привести к заметному сокращению эритроцитов и лейкоцитов (панцитопении), опухшей печени и селезенке и инфильтративному заболеванию легких.
• Накопление клеток Гоше в костном мозге может привести к истончению наружной структуры кости, поражениям костей и низкой плотности кости (остеопения).
• Нарушение клеточного баланса в эпидермальном слое кожи может привести к видимым изменениям цвета и текстуры кожи.
• Накопление липидов в центральной и периферической нервной системе может привести к повреждению изолированного покрытия нервных клеток (миелина), а также самих нервных клеток.

Типы болезни Гоше

Болезнь Гоше широко классифицируется на один из трех типов. Из-за широкого разнообразия мутаций GBA, тяжесть и течение заболевания могут сильно различаться в зависимости от типа. Типы определены как:

• Болезнь Гоше, тип 1 (также известный как не-невропатическая болезнь Гоше) является наиболее распространенным типом, на который приходится 95 процентов всех случаев. Симптомы обычно появляются в молодом возрасте и затрагивают в основном печень, селезенку и кости. Мозг и нервная система явно не поражены.
• Болезнь Гоше, тип 2 (также известный как острая детская невропатическая болезнь Гоше) поражает одного из каждых 100 000 детей с симптомами, обычно начинающимися в течение первых шести месяцев после рождения. Он влияет на несколько систем органов, в том числе на нервную систему, и обычно приводит к смерти в возрасте до двух лет. Поскольку пациенты так молоды, они не выживают достаточно долго, чтобы развить аномалии костей.
• Болезнь Гоше, тип 3 (также известный как хроническая невропатическая болезнь Гоше) встречается у одного из каждых 100 000 новорожденных и может развиться в любое время от детства до взрослой жизни. Считается, что это более мягкая, медленно прогрессирующая форма типа 2. Люди с типом 3 обычно живут в подростковом или раннем взрослом возрасте.

симптомы

Симптомы болезни Гоше могут варьироваться, но почти всегда имеют некоторый уровень поражения крови, селезенки или печени. Среди наиболее распространенных симптомов:

• Усталость из-за анемии
• Легкие кровоподтеки благодаря низкому количеству тромбоцитов
• Растянутый живот из-за опухшей печени и селезенки
• Желтовато-коричневый цвет кожи
• Сухая, шелушащаяся кожа (ихтиоз)
• Боль в костях, боль в суставах, переломы костей и остеопороз

Неврологические симптомы обычно наблюдаются при заболеваниях типа 2 и типа 3, но могут встречаться и при типе 1. Они могут включать:

• Тип 1: нарушение познания и обоняния
• Тип 2: судороги, спастичность, апноэ и умственная отсталость
• Тип 3: мышечные судороги, судороги, деменция и непроизвольные движения глаз

Люди с болезнью Гоше также, по-видимому, имеют более высокий риск развития миеломы (рак плазматических клеток в костном мозге) и болезни Паркинсона (которая также связана с мутациями гена GBA).

Генетический риск

Как и в случае любого аутосомно-рецессивного расстройства, Гоше встречается, когда два родителя, у которых нет заболевания, каждый вносит рецессивный ген в свое потомство. Родители считаются «носителями», поскольку каждый из них имеет одну доминантную (нормальную) копию гена и одну рецессивную (мутированную) копию гена. Только когда у человека есть два рецессивных гена, может возникнуть Гоше.

Если оба родителя являются носителями, риск получения Гоше их ребенка заключается в следующем:

• 25-процентный шанс наследования двух рецессивных генов (затронут)
• 50-процентный шанс одного доминантного и одного рецессивного гена (носителя)
• 25-процентная вероятность получения двух доминирующих генов (без изменений)

Генетика может дополнительно определить риск рождения ребенка с болезнью Гоше. Это особенно верно для евреев ашкенази, чей риск Гоше в 100 раз выше, чем среди населения в целом.

Аутосомные расстройства в значительной степени определяются так называемыми "популяциями-основателями", у которых наследственное заболевание можно проследить до общего предка. Из-за отсутствия генетического разнообразия в этих группах определенные мутации с большей вероятностью передаются потомству, что приводит к более высокой частоте аутосомных заболеваний.

Мутация, затрагивающая евреев ашкенази, связана с типом 2 и прослеживается еще в средние века.

Точно так же, тип 3 встречается главным образом у людей из региона Норрботтен в Швеции и был прослежен до одного основателя, который прибыл в северную Швецию в или до 16-го века.

диагностика

Люди, подозреваемые на наличие болезни Гоше, пройдут тесты, чтобы проверить уровень бета-глюкоцереброзидазы в их крови. Уровни ниже 15 процентов от нормы, наряду с клиническими симптомами, обычно достаточно для подтверждения диагноза. Если есть какие-либо сомнения, генетический тест может быть использован для выявления мутации GBA.

Доктор также проведет тесты, чтобы оценить повреждение костей, селезенки или печени. Это может включать функциональные тесты печени, рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) с двойной энергией для измерения плотности кости или магнитно-резонансную томографию (МРТ) для оценки состояния печени, селезенки или костного мозга.

Варианты лечения

Если у человека болезнь Гоше 1 или 3 типа, лечение будет включать фермент-заместительную терапию (ЗТЭ). Это будет включать доставку синтетической бета-глюкоцереброзидазы через внутривенную капельницу.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило три таких препарата для этого применения:

• Церезим (имиглюцераза)
• Elelyso (талиглюцераза)
• Вприв (велаглюцераза)

Несмотря на то, что ERT эффективен для уменьшения размеров печени и селезенки, уменьшения аномалий скелета и устранения других симптомов заболевания, это чрезвычайно дорого (более 200 000 долларов в год). Он также менее способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, что означает, что он может быть неэффективен при лечении тяжелых нарушений, связанных с мозгом.

Более того, поскольку болезнь Гоше является относительно редким заболеванием, никто не уверен, какая дозировка необходима для достижения оптимального результата без чрезмерного лечения заболевания.

Помимо ERT, FDA также одобрило два пероральных препарата для подавления выработки липидов у людей с болезнью Гоше 1 типа:

• Завеска (миглустат)
• Cerdelga (элиглустат)

К сожалению, не существует эффективного лечения болезни Гоше 2-го типа. Усилия будут сосредоточены на устранении симптомов заболевания и, как правило, будут включать использование антибиотиков, противосудорожных препаратов, вспомогательного дыхания и трубок для кормления.

Генетический скрининг

Поскольку болезнь Гоше является рецессивным заболеванием, которое передается от родителей к потомству, большинство взрослых не знают, что они являются носителями, потому что сами не болеют этой болезнью.

Если вы принадлежите к группе высокого риска или у вас семейный анамнез по болезни Гоше, вы можете пройти генетический скрининг для определения вашего статуса носителя. Тем не менее, тест может идентифицировать только восемь наиболее распространенных мутаций GBA и может иметь ограничения в том, что он может сказать вам о вашем фактическом риске.

Пары с известным или предполагаемым риском могут также выбрать проведение генетических тестов во время беременности путем экстракции эмбриональных клеток с помощью амниоцентеза или скрининга ворсин хориона (CVS). Если замечено беспокойство Гоше, можно провести более полный скрининг, чтобы лучше идентифицировать тип.

Если положительный результат возвращается, важно поговорить с врачом-специалистом, чтобы полностью понять, что означает диагноз и каковы ваши варианты. Не существует правильного или неправильного выбора, только личные, к которым вы и ваш партнер имеете полное право на конфиденциальность и уважение.