Анацетрапиб для увеличения ЛПВП - новая надежда для ингибиторов CETP?

В середине 2017 года Merck объявила о положительных результатах в своем исследовании REVEAL, главном исследовании результатов с использованием исследуемого препарата анацетрапиб. Анацетрапиб предназначен для повышения уровня холестерина ЛПВП («хорошего» холестерина). В пресс-релизе Merck отмечается, что при добавлении к терапии статинами анацетрапиб значительно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Объявление стало большим сюрпризом для большинства кардиологов.

Почему сюрприз?

Анацетрапиб является ингибитором белка-переносчика сложного эфира холестерина (CETP), класса препаратов, специально предназначенных для значительного повышения уровня холестерина ЛПВП в крови. Поскольку повышенные уровни холестерина ЛПВП долгое время ассоциировались со сниженным сердечно-сосудистым риском, эксперты долго полагали, что препараты, которые ингибируют CETP, окажутся очень полезными для людей, у которых сердечно-сосудистый риск высок.

Соответственно, с 1990-х годов различные фармацевтические компании потратили миллиарды долларов на разработку и тестирование нескольких ингибиторов CETP. Специалисты в области сердечно-сосудистой системы и инвесторы почти единодушны во мнении, что по крайней мере некоторые из ингибиторов CETP станут блокбастерами.

Так не получилось. Фактически, за несколько лет до объявления Merck 2017 года ингибиторы CETP стали повсеместно считаться одним из самых дорогостоящих «спадов» в истории фармацевтики.

Даже с предварительным заявлением Мерк об успехе анацетрапиба многие эксперты скептически относятся к тому, что ингибиторы СЕТР в целом или анацетрапиб в частности окажут значительное положительное влияние на жизнь людей или на прибыль любой фармацевтической компании.

Краткая история ингибиторов CETP

Ингибирование фермента CETP стало привлекательной целью для производителей лекарств в 1990-х годах, когда стало известно, что грызуны без CETP имеют высокие уровни ЛПВП и устойчивость к атеросклерозу.

Вскоре после этого (как только исследователи начали их искать) также было выявлено несколько человек, у которых были мутации в их гене CETP, которые, как оказалось, связаны с высоким уровнем ЛПВП и значительно сниженным риском заболевания коронарной артерией (ИБС).

Смысл был очевиден: просто разработайте лекарства, которые ингибируют CETP, и вы повысите уровень ЛПВП и тем самым уменьшите сердечно-сосудистые заболевания. С огромными усилиями и большими затратами несколько фармацевтических компаний запустили крупные программы для этого. И к середине 2000-х годов начались клинические испытания с несколькими многообещающими ингибиторами CETP, с большой помпой и восторженным подсчетом цыплят с заранее вылупившимися цыплятами.

Так что сюрприз был реальным, когда на протяжении более десяти лет результаты клинических испытаний с ингибиторами CETP были (по меньшей мере) разочаровывающими.

Первым лекарством, которое потерпело неудачу, был торцетрапиб (Pfizer) в 2006 году. В исследовании ILLUMINATE люди из группы высокого риска были рандомизированы для получения торцетрапиба или плацебо (вместе со статином). Ингибитор CETP, по-видимому, делал то, что хотел каждый: у людей, получавших торцетрапиб, уровень ЛПВП увеличился на 72 процента, а холестерина ЛПНП - на 24 процента, поэтому ожидается значительное снижение сердечно-сосудистых событий.

Однако произошло обратное. К концу исследования люди, рандомизированные на торцетрапиб, на самом деле имели 25 процентов увеличение в сердечно-сосудистых событиях, и увеличение смертности на 58 процентов. Пфайзер быстро отказался от торцетрапиба.

Эксперты выразили широко распространенное, ошеломленное удивление этим негативным результатом. Сюрпризом стало отставка в последующие годы, так как другие ингибиторы CETP, находящиеся в стадии разработки, также не смогли улучшить результаты, несмотря на очень большое увеличение холестерина ЛПВП.

В 2012 году компания Hoffman-La Roche прекратила разработку своего ингибитора CETP, дальцетрапиба, когда промежуточный анализ их большого клинического испытания не показал клинической пользы.

И в 2015 году Эли Лилли прекратил разработку эвакутрапиба по той же причине.

К 2015 году почти все считали, что преследование ингибиторов СЕТР стало тупиком. В самом деле, Мерк подумал о том, чтобы прекратить их испытание «ОБНАРУЖИТЬ» с анацетрапибом в то время, но в конце концов решил продолжить.

К тому времени, когда Мерк объявил в июне 2017 года, неожиданным оказался неожиданный успех ингибитора СЕТР, а не его провал.

В любом случае, никто не должен удивляться

Если бы мы внимательно посмотрели на то, что известно о липопротеинах ЛПВП и CETP, «удивительные» результаты, наблюдаемые с различными ингибиторами CETP, не были бы таким уж большим сюрпризом.

Оказывается, что действие фермента CETP очень сложное, и оно оказывает различное влияние не только на холестерин ЛПВП, но и на уровень холестерина ЛПНП, а также на другие аспекты метаболизма липидов.Из-за этой сложности на самом деле невозможно предсказать, какое влияние окажет снижение фермента CETP на клинические результаты. Исследовательская литература на самом деле предоставляет множество доказательств того, что ингибирование CETP может ухудшить ситуацию при определенных обстоятельствах.

Например, хотя (как мы уже отмечали) у некоторых людей с генетическим снижением активности CETP наблюдаются высокие уровни ЛПВП и снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний, оказывается, что у других людей с генетическим снижением CETP другого типа наблюдаются высокие уровни ЛПВП. но выросла риск сердечно-сосудистых заболеваний. По-видимому, фермент CETP может иногда способствовать, а иногда и защищать от ускоренного атеросклероза, в зависимости от генетического профиля человека, от его метаболического состояния и, возможно, от других факторов.

Чтобы проиллюстрировать это, исследователи, по-видимому, идентифицировали подгруппу людей из исследования ILLUMINATE, которые имели определенный генетический профиль, в которых торцетрапиб снижал риск сердечно-сосудистых заболеваний (несмотря на то, что этот препарат ухудшал результаты в общей популяции). Возможно, успешное использование ингибиторов CETP потребует тщательного отбора пациентов с использованием генетического и / или метаболического профилирования.

Дело в том, что успех или неудача ингибирования CETP является сложным и многофакторным, и любой, кто утверждает, что «удивлен» клиническими исходами любого из этих препаратов, вероятно, не понимает, насколько сложной становится эта проблема.

Будет ли Anacetrapib большой сделки?

В исследовании REVEAL более 30 000 человек с атеросклеротическим сосудистым заболеванием были рандомизированы для получения либо анацетрапиба плюс высокие дозы аторвастатина, либо только аторавстатина. Через четыре года у пациентов, получавших анацетрапиб, было отмечено снижение сердечно-сосудистого риска на 9%. Результат, измеренный в исследовании REVEAL, представлял собой совокупность смерти от ИБС, сердечного приступа и потребности в реваскуляризации коронарной артерии (то есть, операции шунтирования и / или стента). Однако не было никакого снижения общей смертности.

В пресс-релизе Merck указала, что они «рассмотрят вопрос о том, следует ли подавать» на утверждение препарата в FDA. Эта очевидная скрытность необычна для пресс-релиза фармацевтической компании, объявляющего об успешном клиническом испытании. Вероятно, это молчаливое признание того, что величина выгоды от анацетрапиба выглядит несколько незначительной, по крайней мере, по сравнению с неизвестными рисками от длительной терапии этим препаратом.

Анацетрапиб хранится в течение долгого времени в жировых клетках и, таким образом, остается в организме в течение длительного времени. Это может оказаться серьезной проблемой, если, скажем, в конце концов обнаружится редкая, но серьезная токсичность. Этот фактор является тем, который компания должна будет «учитывать», когда решает, двигаться ли дальше.

Таким образом, кажется сомнительным, что Мерк ожидает больших результатов от этого препарата, и кажется маловероятным, что анацетрапиб, наконец, станет ингибитором CETP блокбастера, которого все когда-то ожидали.

Сейчас кажется более вероятным, что анацетрапиб может стать, во всяком случае, нишевым агентом в управлении сердечно-сосудистым риском.

Слово от DipHealth

Объявление Merck об успешном исходе их клинических испытаний с ингибитором CETP анацетрапибом, хотя и обнадеживающее, в настоящее время должно рассматриваться осмотрительно.

Учитывая неутешительную историю применения других ингибиторов CETP, некоторые особенности этого конкретного препарата и тот факт, что сама Мерк, похоже, не определилась с этим препаратом, мы не должны слишком волноваться по этому поводу в отношении анацетрапиба как важного нового способа снижения сердечно-сосудистого риска.,