Мутации не-BRCA, повышающие риск развития рака молочной железы

В дополнение к часто обсуждаемым мутациям гена BRCA, существует значительное число Другой наследственные генные мутации, которые увеличивают риск развития рака молочной железы.Фактически, считается, что мутации в более чем 72 генах способствуют риску, и ожидается, что число не-BRCA генных мутаций, которые повышают риск рака молочной железы, будет расти по мере увеличения наших знаний о генетике рака.

В дополнение к мутациям генов BRCA1 и BRCA2, некоторые из них включают мутации в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 и других. Давайте посмотрим, насколько важны эти мутации, не относящиеся к BRCA1 / BRCA2, при семейном раке молочной железы, и некоторые характеристики, которые чаще всего встречаются.

Наследственный рак молочной железы

В настоящее время считается, что от 5 до 10 процентов случаев рака молочной железы являются генетическими или семейными (хотя это число может меняться по мере того, как мы узнаем больше), но не все эти виды рака связаны с мутациями BRCA.

Самое большее, 29 процентов (и, вероятно, намного меньше) наследственного рака молочной железы дают положительный результат на мутации гена BRCA1 или BRCA2, и многие люди проводят тестирование на другие известные генетические изменения.

Поскольку наука о наследственном раке очень провоцирует тревогу, не говоря уже о непонятном и неполном, полезно начать с разговора о биологии генных мутаций и о том, как эти изменения в ДНК играют роль в развитии рака.

Наследственные и приобретенные генные мутации

Говоря о мутациях, важно различать наследственные и приобретенные генные мутации.

В последние годы большое внимание уделялось приобретенным или соматическим генным мутациям, поскольку эти мутации вызывают изменения, которые стимулируют рост рака. Таргетная терапия, препараты, нацеленные на специфические пути, связанные с этими изменениями, значительно улучшили лечение некоторых видов рака, таких как рак легких.

Приобретенные мутации, однако, не присутствуют с рождения, а, скорее, образуются в любое время после рождения в процессе превращения клетки в раковую. Эти мутации влияют только на некоторые клетки организма. Они не наследуются от родителя, а скорее «приобретаются», поскольку ДНК в клетках подвергается воздействию окружающей среды или в результате нормальных обменных процессов организма.

Унаследованные, или мутации зародышевой линии, напротив, являются генетическими изменениями, с которыми люди рождаются, и которые передаются от одного или обоих родителей. Эти мутации затрагивают все клетки организма. Именно эти унаследованные мутации (и другие генетические изменения) могут увеличить вероятность развития рака у человека и объяснить так называемый наследственный или семейный рак молочной железы.

Понимание семейной истории с раком молочной железы

Как наследственные генные мутации повышают риск развития рака?

Многие люди задаются вопросом, как именно ненормальный ген или комбинации генов могут привести к раку молочной железы, и краткое обсуждение биологии помогает понять многие вопросы, например, почему не у всех, у кого есть эти мутации, развивается рак.

Наша ДНК - это план или код, который используется для производства белков. Когда карта или код неверны (например, «буквы» в определенном гене), они дают неправильные указания для синтеза белка. Аномальный белок не может выполнять свою обычную работу. Не все генные мутации повышают риск развития рака, и на самом деле, большинство не делают. Мутации в генах, ответственных за рост и деление клеток, или «мутации водителя» являются тем, что управляет ростом рака. Существует два основных типа генов, которые при мутировании могут привести к неконтролируемому росту, известному как рак: онкогены и гены-супрессоры опухолей.

Некоторые из генов, связанных с более высоким риском рака молочной железы, являются генами-супрессорами опухоли. Эти гены кодируют белки, которые функционируют, чтобы восстанавливать повреждение ДНК в клетках (повреждение токсинами в окружающей среде или нормальные метаболические процессы в клетках), служат для устранения клеток, которые не могут быть восстановлены, или регулируют рост другими способами. Гены BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухоли.

Многие из этих генов являются аутосомно-рецессивными, что означает, что каждый человек наследует одну копию гена от каждого родителя, и обе копии должны быть мутированы, чтобы увеличить риск развития рака. Проще говоря, это означает, что комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды (приобретенная мутация в другом гене) должна действовать вместе, чтобы привести к развитию рака. В дополнение к этому, как правило, для того, чтобы клетка стала раковой, должно произойти несколько мутаций.

Что значит иметь генетическую предрасположенность к раку

Джин Пенетранс

Не все генные мутации или генетические изменения увеличивают риск рака молочной железы в одинаковой степени, и это важная концепция для всех, кто рассматривает генетическое тестирование, особенно потому, что многие люди слышали об очень высоком риске, связанном с мутациями BRCA. Генная пенетрантность определяется как доля людей с мутацией, которые будут испытывать состояние (в этом случае развивается рак молочной железы).

Для некоторых мутаций риск рака молочной железы очень высок. Для других риск может быть увеличен только в 1,5 раза. Это важно понимать, когда речь идет о возможных профилактических вариантах.

Epigenetics

Еще одна важная концепция, которая важна для понимания генетики и рака, хотя и слишком сложна для подробного изучения здесь, это концепция эпигенетики. Мы узнали, что изменения в ДНК, которые не связаны с изменениями пар оснований (нуклеотидов) или «букв», которые кодируют белок, могут быть столь же важными в развитии рака. Другими словами, вместо структурных изменений в основной цепи ДНК могут происходить молекулярные изменения, которые изменяют способ чтения или выражения сообщения.

Генные мутации не-BRCA

Мутации гена BRCA являются наиболее известной генетической аномалией, связанной с раком молочной железы, но было ясно, что есть женщины, которые предрасположены к раку молочной железы, основываясь на их семейном анамнезе, результаты теста отрицательные.

Исследование, проведенное в 2017 году, показало, что мутации BRCA составляют только от 9 до 29 процентов наследственного рака молочной железы. Тем не менее, даже если тестирование проводилось еще на 20–40 известных мутаций, только 4–11 процентов женщин дали положительный результат. Другими словами, от 64 до 86 процентов женщин, подозреваемых на наличие наследственного рака молочной железы, дали отрицательный результат на обе мутации BRCA и от 20 до 40 других.

Семейный рак молочной железы не BRCA1 / BRCA2

Наши знания о генных мутациях, которые повышают риск рака молочной железы, все еще неполны, но теперь мы знаем, что по крайней мере 72 генных мутаций связаны с наследственным раком молочной железы. Считается, что эти мутации (и другие, еще не обнаруженные) ответственны за 70-90 процентов наследственного рака молочной железы, который дает отрицательный результат на мутации гена BRCA. Акроним BRCAX был придуман, чтобы описать эти другие мутации, обозначающие не связанный с BRCA1 BRCA2 семейный рак молочной железы.

72 генетических мутации, связанных с наследственным раком молочной железы

Генетические аномалии ниже отличаются по частоте, степени риска, типу рака молочной железы, с которым они связаны, и другим видам рака, связанным с мутациями.

Большинство из этих видов рака молочной железы сходны по характеристикам (таким как тип рака, статус рецептора эстрогена и статус HER2) с ненаследственным или спорадическим раком молочной железы, но есть исключения. Например, некоторые мутации более тесно связаны с тройным негативным раком молочной железы, в том числе мутации в BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, а также RAD51D.

Изменчивость в мутациях

Не все люди, которые имеют следующие генные мутации, одинаковы. В общем, могут быть сотни способов мутирования этих генов. В некоторых случаях ген будет продуцировать белки, которые подавляют рост опухоли, но белки не будут функционировать так же, как нормальный белок. При других мутациях белок может вообще не продуцироваться.

BRCA (краткий обзор для сравнения)

Мутации гена BRCA1 и мутации гена BRCA2 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, а также некоторых других видов рака, хотя эти различия несколько отличаются по этому риску.

В среднем у 72 процентов женщин с мутациями BRCA1 и 69 процентов с мутациями генов BRCA2 развивается рак молочной железы к 80 годам.

Кроме того, рак молочной железы, связанный с этими мутациями, может отличаться. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA1, скорее всего, будет тройным отрицательным. Около 75 процентов являются отрицательными по рецепторам эстрогена, и они также менее вероятно, будут HER2-положительными. Они также имеют более высокую степень опухоли. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA2, напротив, сходен с раком у женщин, которые не являются носителями мутации гена BRCA.

ATM Gene (АТМ серин / треонин киназа)

Ген ATM кодирует белки, которые помогают контролировать скорость роста клеток. Они также помогают в восстановлении поврежденных клеток (клеток, которые получили повреждение ДНК от токсинов), активируя ферменты, которые восстанавливают это повреждение.

Те, у кого две копии мутантного гена, имеют редкий аутосомно-рецессивный синдром, известный как атаксия-телеангиэктазия. При атаксии-телеангиэктазии дефектные белки не только увеличивают риск развития рака, но и приводят к тому, что некоторые клетки мозга отмирают слишком рано, что приводит к прогрессирующему нейродегенеративному расстройству.

Люди, которые имеют только одну мутированную копию гена (примерно 1 процент населения), имеют риск развития рака молочной железы в течение жизни от 20 до 60 процентов.

Считается, что люди с этой мутацией предрасположены к раку молочной железы в раннем возрасте, а также к развитию двустороннего рака молочной железы.

Скрининг рака молочной железы с помощью МРТ рекомендуется начинать с 40 лет, и женщины могут пожелать рассмотреть вопрос о профилактической мастэктомии. Люди с одним мутантным геном ATM, по-видимому, также предрасположены к раку щитовидной железы и поджелудочной железы и более чувствительны к радиации.

PALB2

Мутации в гене PALB2 также являются важной причиной наследственного рака молочной железы. Ген PALB2 кодирует белок, который работает вместе с белком BRCA2 для восстановления поврежденной ДНК в клетках. В целом, риск развития рака молочной железы в течение всей жизни с мутацией PALB2 достигает 58 процентов, хотя он может варьироваться в зависимости от возраста. Риск в среднем в 8-9 раз выше для женщин младше 40 лет, но в среднем примерно в 5 раз для женщин старше 60 лет.

Среди тех, кто несет одну копию гена, у 14 процентов будет развиваться рак молочной железы в возрасте 50 лет и 35 процентов в возрасте до 70 лет (меньше, чем при мутациях BRCA).

Люди, которые имеют мутацию PALB2 и заболевают раком молочной железы, могут иметь более высокий риск смерти от этой болезни.

Люди, которые наследуют 2 копии мутированного гена PALB2, имеют тип анемии Фанкони, характеризующийся очень низким количеством эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

CHEK2

Ген CHEK2 кодирует белок, который активируется при повреждении ДНК. Он также активирует другие гены, участвующие в восстановлении клеток.

Пожизненный риск для носителей усеченных мутаций CHEK2 составляет 20 процентов для женщины без родственника, затронутого этим заболеванием, 28 процентов для женщины с одним родственником второй степени поражения, 34 процента для женщины с одним родственником первой степени поражения и 44 процента для женщина с родственником первой и второй степени.

Как для мужчин, так и для женщин, ген также увеличивает риск рака толстой кишки и неходжкинской лимфомы.

CDH1

Мутации в CDH1 вызывают состояние, известное как синдром наследственного рака желудка.

Люди, унаследовавшие этот ген, имеют риск развития рака желудка в течение жизни до 80 процентов, а до развития лобулярного рака молочной железы - до 52 процентов.

Ген кодирует белок (эпителиальный кадгерин), который помогает клеткам прилипать друг к другу (одно из различий между раковыми клетками и нормальными клетками заключается в том, что в раковых клетках отсутствуют эти химические вещества, которые заставляют их прилипать). Рак у людей, которые наследуют эту мутацию, более склонны к метастазированию.

PTEN

Мутации в гене PTEN являются одной из наиболее распространенных мутаций в гене-супрессоре опухоли. Ген кодирует белки, которые регулируют рост клеток, а также помогает клеткам слипаться.

Мутации в гене, по-видимому, увеличивают риск отрыва раковых клеток от опухоли и метастазирования. PTEN связан с синдромом, называемым опухолевым синдромом гамартомы PTEN, а также с синдромом Каудена.

Женщины с мутацией PTEN в течение жизни рискуют заболеть раком молочной железы до 85 процентов, а также имеют повышенный риск доброкачественных изменений молочной железы, таких как фиброзно-кистозная болезнь, аденоз и внутрипротоковый папилломатоз.

Мутации также связаны с повышенным риском рака матки (и доброкачественной миомы матки), рака щитовидной железы, рака толстой кишки, меланомы и рака простаты.

Симптомы, не связанные с раком, включают большой размер головы (макроцефалия) и тенденцию к образованию доброкачественных опухолей, известных как гамартомы.

STK11

Мутации в STK11 связаны с генетическим состоянием, известным как синдром Peutz-Jegher. STK11 представляет собой ген-супрессор опухолей, участвующий в росте клеток.

В дополнение к повышенному риску рака молочной железы (при пожизненном риске до 50 процентов), синдром несет повышенный риск многих видов рака, некоторые из которых включают рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак яичников, рак легких, рак матки и многое другое.

Не связанные с раком состояния, связанные с мутацией, включают незлокачественные полипы в пищеварительном тракте и мочевой системе, веснушки на лице и внутренней части рта и многое другое. Скрининг рака молочной железы часто рекомендуется женщинам, начиная с 20 лет, и часто с МРТ с или без маммографии.

TP53

Ген TP53 кодирует белки, которые останавливают рост аномальных клеток.

Эти мутации чрезвычайно распространены при раке, с приобретенный мутации в гене р53 обнаруживаются примерно в 50 процентах случаев рака.

Наследственные мутации встречаются реже и связаны с состояниями, известными как синдром Ли-Фраумени или синдром, подобный Ли-Фраумени (который имеет более низкий риск развития рака). Большинство людей, унаследовавших мутацию, заболевают раком к 60 годам, и, кроме рака молочной железы, склонны к развитию рака костей, надпочечников, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака печени, опухолей головного мозга, лейкемии и многого другого. Люди с мутацией нередко заболевают более чем одним первичным раком.

Предполагается, что наследственные мутации в гене р53 составляют около 1 процента случаев наследственного рака молочной железы. Рак молочной железы, связанный с мутацией, часто является HER2-положительным и имеет высокую степень опухоли.

Синдром линча

Синдром Линча или наследственный не полипозный колоректальный рак связан с мутациями в нескольких различных генах, включая PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.

PMS2, в частности, был связан с двойным риском развития рака молочной железы. Ген функционирует как ген-супрессор опухолей, кодируя белок, который восстанавливает поврежденную ДНК.

Помимо рака молочной железы, эти мутации несут в себе высокий риск развития рака толстой кишки, яичника, матки, желудка, печени, желчного пузыря, тонкой кишки, почек и головного мозга.

Другие Мутации

Существует несколько других генных мутаций, связанных с повышенным риском развития рака молочной железы, и ожидается, что в ближайшем будущем будет обнаружено больше. Некоторые из них включают в себя:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• Rad50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Рак молочной железы и генетическое тестирование

В настоящее время доступно тестирование для мутаций гена BRCA, а также мутаций ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B и TP53, при этом ожидается расширение этой области кардинально в ближайшее время.

Однако наличие этих тестов вызывает много вопросов. Например, у кого может быть наследственный рак молочной железы и кого следует обследовать? Что делать, если вы дали положительный результат на один из этих генов?

В идеале, любое тестирование должно проводиться только под руководством и с помощью генетического консультанта. Для этого есть две причины.

Одним из них является то, что может быть разрушительным, если вы узнаете, что у вас есть мутация, которая может увеличить ваш риск, и рекомендации кого-то, кто знает о рекомендуемом управлении и скрининге, неоценимы.

Как отмечалось ранее, некоторые мутации связаны с высоким риском, а другие с гораздо меньшим риском. Некоторые мутации могут вызывать больше беспокойства на ранних этапах жизни (скажем, в возрасте 20 лет), тогда как другие могут не требовать раннего скрининга. Генетический консультант может помочь вам узнать о том, что в настоящее время рекомендуется в отношении скрининга вашей конкретной мутации, принимая во внимание любые другие факторы риска, которые могут у вас возникнуть.

Другая причина, по которой генетическое консультирование так важно, заключается в том, что у вас может быть значительный риск развития рака молочной железы, даже если ваши анализы отрицательные. Нам еще многое предстоит узнать, и генетический консультант может помочь вам взглянуть на историю вашей семьи, чтобы выяснить, не несете ли вы высокий риск, несмотря на отрицательное тестирование, и соответственно спланировать скрининг.

Генетическое тестирование на рак молочной железы

Поддержка наследственного рака молочной железы

Точно так же, как люди, у которых диагностирован рак молочной железы, нуждаются в поддержке, те, кто несет гены, повышающие риск, нуждаются в поддержке. К счастью, есть организации, которые сосредоточены именно на поддержке людей в этой ситуации.

Одна организация, FORCE, которая является аббревиатурой «Перед лицом нашего риска развития рака», предлагает телефон доверия, доску объявлений и информацию для тех, кто сталкивается с наследственным раком.

Другие организации и сообщества поддержки могут помочь людям справиться с решениями, связанными с диагнозом наследственного рака молочной железы.

Термин «превивор» был придуман FORCE для описания людей, которые переживают предрасположенность к раку молочной железы. Если вы столкнулись с такой ситуацией, вы не одиноки, и с помощью хэштега #previvor вы можете найти множество других в Twitter и других социальных сетях.

Слово от DipHealth

Может быть ошеломляющим узнать о множестве различных генных мутаций, которые повышают риск рака молочной железы помимо мутаций BRCA, но эти «другие» мутации имеют большое значение, зная, что мутации BRCA составляют относительное меньшинство семейных раков молочной железы. В то же время наука о наследственном раке молочной железы все еще находится в зачаточном состоянии, и ей есть чему поучиться. Если вы обеспокоены тем, что у вас может быть мутация или вы узнали, что делаете, полезно узнать как можно больше. Наследственные онкологические организации, такие как FORCE, могут не только предоставить вам дополнительную информацию, но и помочь вам связаться с другими людьми, которые сталкиваются с поездкой с похожими вопросами и проблемами.