Исследование гипотезы холестерина

Большинство кардиологов и экспертов по липидам уже давно поддерживают «гипотезу холестерина». Проще говоря, гипотеза холестерина заключается в том, что повышенный уровень холестерина ЛПНП в крови является прямой причиной атеросклероза. Поэтому принятие мер по снижению уровня холестерина ЛПНП является важным шагом в снижении нашего риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

В течение многих десятилетий эксперты убеждали нас изменять наши диеты способами, разработанными, чтобы уменьшить наши уровни холестерина, и фармацевтические компании потратили много миллиардов долларов на разработку лекарств для снижения холестерина. Гипотеза о холестерине укоренилась не только среди врачей и медико-промышленного комплекса, но и среди населения в целом.

Таким образом, может быть сюрпризом услышать, что многие эксперты по липидам и кардиологи в настоящее время задаются вопросом, верна ли гипотеза холестерина в конце концов. Хотя дебаты среди профессионалов по поводу гипотезы холестерина в основном происходили за кулисами, а не в публичной сфере, это не умаляет силы и страсти аргумента. Таким образом, несмотря на публичные заявления некоторых видных экспертов, гипотеза холестерина явно не является «устоявшейся наукой».

Гипотеза холестерина

Гипотеза холестерина основана на двух важных наблюдениях. Во-первых, патологи давно показали, что отложения холестерина являются основным компонентом атеросклеротических бляшек. Во-вторых, эпидемиологические исследования, в частности, исследование Framingham Heart Study, показали, что люди с высоким уровнем холестерина в крови имеют значительно больший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Затем, в 1990-х годах, рандомизированные клинические испытания показали, что отдельные группы людей с повышенным уровнем холестерина достигли улучшенных клинических результатов, когда их уровни холестерина ЛПНП были снижены с помощью препаратов статинов. Для многих экспертов эти испытания раз и навсегда подтвердили гипотезу холестерина.

Новые вопросы о гипотезе холестерина

В течение прошедших лет, однако, гипотеза холестерина была поставлена ​​под серьезный вопрос. В то время как несколько рандомизированных клинических испытаний препаратов статинов продолжают оказывать сильную поддержку гипотезе о холестерине, многочисленные другие исследования по снижению уровня холестерина, в которых использовались препараты, отличные от статинов, для снижения уровня холестерина, не принесли клинической пользы.

Проблема заключается в том, что если гипотеза холестерина была действительно верна, то не должно иметь значения, какое лекарство используется для снижения холестерина; Любой метод снижения уровня холестерина должен улучшить клинические результаты.

Но это не то, что было видно. Исследования, в которых уровни холестерина ЛПНП были существенно и значительно снижены с помощью ниацина, эзетимиба, секвестрантов желчных кислот, фибратов, ингибиторов СЕТР, заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе и диет с низким содержанием жиров, как правило, не удалось показать улучшение сердечно-сосудистых результатов. В самом деле, в некоторых из этих испытаний при лечении наблюдался значительно худший сердечно-сосудистый исход, несмотря на повышение уровня холестерина.

В качестве общего краткого обзора проведенных к настоящему времени испытаний на снижение уровня холестерина справедливо сказать, что снижение уровней холестерина статинами, по-видимому, улучшает сердечно-сосудистые исходы, но снижение их с помощью других вмешательств - нет. Этот результат убедительно свидетельствует о том, что преимущества снижения уровня холестерина, наблюдаемые при терапии статинами, специфичны для самих статинов и не могут быть полностью объяснены простым снижением холестерина ЛПНП. По этой причине гипотеза холестерина, по крайней мере, в ее классической форме, в настоящее время вызывает серьезные сомнения.

Растущие сомнения в гипотезе холестерина стали очень публичными в 2013 году, когда были опубликованы новые рекомендации по лечению холестерина. В серьезном разрыве с предыдущими рекомендациями по холестерину версия 2013 года отказалась от рекомендации снизить уровень холестерина ЛПНП до конкретных целевых уровней. Вместо этого, руководящие принципы просто сосредоточены на принятии решения, каких людей следует лечить статинами. На самом деле, для большинства пациентов эти рекомендации, как правило, рекомендуются против использования нестатиновых препаратов для снижения уровня холестерина.

По крайней мере, молчаливо, эти руководящие принципы отказались от классической гипотезы холестерина, и, таким образом, они создали огромное противоречие в сообществе кардиологов.

Обоснование полного отказа от гипотезы холестерина

Обоснование того, что гипотеза о холестерине умерла, выглядит следующим образом: если высокий уровень холестерина ЛПНП действительно был прямой причиной атеросклероза, то снижение уровня холестерина ЛПНП любым методом должно улучшить сердечно-сосудистые исходы. Но после множества клинических испытаний по снижению уровня холестерина с использованием многих различных агентов, снижающих уровень холестерина, этот ожидаемый результат не тот, который был замечен. Таким образом, гипотеза холестерина должна быть неверной.

Статины представляют собой особый случай, когда речь идет о снижающей холестерин терапии. Статины оказывают большое влияние на сердечно-сосудистую систему в дополнение к снижению уровня холестерина, и эти другие эффекты (которые в совокупности составляют стабилизацию атеросклеротических бляшек) могут объяснить большую часть, если не большую, их фактической клинической пользы. Препараты, которые снижают уровень холестерина, не обладая этими другими, стабилизирующими бляшки характеристиками, по-видимому, не приносят такой пользы. Поэтому разумно предположить, что статины на самом деле не повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения уровня холестерина, а скорее могут быть достигнуты посредством этих других, не холестериновых эффектов.

Многие врачи и значительное количество экспертов по холестерину, похоже, готовы согласиться с этим мнением и полностью отказаться от гипотезы холестерина.

Повод для простого пересмотра гипотезы холестерина

Другие эксперты - вероятно, большинство - все еще категорически не согласны с идеей, что уровни холестерина не так важны. Они придерживаются этой точки зрения из-за того простого факта, что, независимо от того, как вы сокращаете его, когда речь идет об атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях, холестерин имеет значение.

Атеросклеротические бляшки просто нагружены холестерином. У нас также есть убедительные доказательства того, что холестерин, который попадает в бляшки, доставляется туда частицами ЛПНП. Кроме того, есть, по крайней мере, некоторые доказательства того, что, когда вы снижаете уровень холестерина ЛПНП в крови до очень низкого уровня, вы можете даже начать обращать вспять атеросклеротический процесс - и уменьшить бляшки. Учитывая эту линию доказательств, кажется преждевременным утверждать, что уровни холестерина не имеют значения.

Хотя первоначальная гипотеза холестерина довольно явно нуждается в пересмотре, это природа гипотез. Гипотеза - не более чем рабочая модель. Когда вы узнаете больше, вы измените модель. По этой причине пришло время пересмотреть гипотезу о холестерине, а не отказаться от нее.

Пересмотрено на что?

Кажется уверенным, что холестерин играет важную роль в формировании атеросклеротических бляшек. Также очевидно, что, хотя повышение уровня холестерина ЛПНП в крови сильно коррелирует с риском развития атеросклероза, в этом есть нечто большее, чем просто уровень в крови.

Почему у некоторых людей с высоким уровнем холестерина ЛПНП никогда не развивается значительный атеросклероз? Почему у некоторых людей с «нормальным» уровнем холестерина ЛПНП широко распространены атеросклеротические бляшки, наполненные холестерином? Почему снижение уровня холестерина ЛПНП одним препаратом улучшает результаты, а снижение уровня ЛПНП другим препаратом - нет?

Теперь совершенно очевидно, что важны не только уровни холестерина в крови, но также тип и поведение частиц липопротеина, которые несут холестерин.В частности, это то, как и когда различные частицы липопротеинов взаимодействуют с эндотелием кровеносных сосудов, чтобы способствовать (или замедлять) образование бляшек. Например, теперь мы знаем, что частицы холестерина ЛПНП бывают разных «ароматов». Некоторые из них представляют собой маленькие плотные частицы, а некоторые - большие «пушистые» частицы, причем первые с гораздо большей вероятностью вызывают атеросклероз, чем вторые.

Кроме того, частицы ЛПНП, которые становятся окисленными, относительно токсичны для сердечно-сосудистых заболеваний и с гораздо большей вероятностью ухудшают атеросклероз. На состав и «поведение» наших частиц ЛПНП, похоже, влияют наши уровни активности, тип рациона, который мы едим, наш уровень гормонов, какие лекарства нам прописывают, и, вероятно, другие факторы, которые еще не определены.

Ученые быстро узнают гораздо больше о различных частицах липопротеинов и о том, что заставляет их вести себя по-разному и в разных обстоятельствах.

В какой-то момент у нас, вероятно, будет новая, пересмотренная гипотеза холестерина, которая учитывает наше новое знание о поведении ЛПНП, ЛПВП и других липопротеинов - поведении, которое определяет, когда и в каком количестве холестерин, который они переносят, включается в бляшки., И такая пересмотренная гипотеза (чтобы быть полезной) предложит новые способы изменения поведения этих липопротеинов для уменьшения сердечно-сосудистых заболеваний.

А как насчет ингибиторов PCSK9?

Некоторые эксперты утверждают, что клинические результаты, о которых теперь сообщают ингибиторы PCSK9, спасли гипотезу холестерина и, в частности, что пересмотр гипотезы о холестерине в свете этих результатов не требуется.

Эти испытания действительно показали, что, когда ингибитор PCSK9 добавляется к максимальной терапии статинами, обычно достигаются сверхнизкие уровни холестерина ЛПНП, и при этих низких уровнях холестерина наблюдается значительное улучшение клинических результатов.

Но этот результат не означает, что классическая гипотеза холестерина, таким образом, восстанавливается. В конце концов, люди, которые изучались в этих исследованиях, все еще получали высокую дозу статинов и, следовательно, получали все «дополнительные» преимущества стабилизации бляшек, которые дают препараты статинов. Таким образом, их клинический ответ не был связан с «чистым» снижением уровня холестерина. Кроме того, благоприятные результаты, полученные с использованием препаратов PCSK9 + статины, не отменяют того факта, что снижение уровня холестерина с помощью других препаратов и других методов, как правило, не дает положительных результатов.

Несмотря на результаты, полученные в настоящее время с ингибиторами PCSK9, гипотеза холестерина недостаточно объясняет то, что наблюдалось в клинических испытаниях.

Суть

То, что кажется ясным, так это то, что классическая гипотеза холестерина - чем ниже уровень холестерина, тем ниже ваш риск - слишком упрощенна, чтобы объяснить либо диапазон результатов, которые мы видели в исследованиях по снижению уровня холестерина, либо оптимальные методы для снижения наших связанных с холестерином сердечно-сосудистый риск.

Между тем, эксперты остаются в неудобном месте, где гипотеза, которую они выдвигали нам на протяжении десятилетий, явно устарела, но они еще не готовы к замене.

Имея это в виду, важно помнить, что изменения образа жизни и лекарства, назначаемые для лечения ишемической болезни, в том числе гиполипидемические препараты, доказали свою пользу. Никогда не прекращайте курс лечения, не посоветовавшись с врачом.

• Поделиться
• кувырок
• Эл. адрес
• Текст

Была ли эта страница полезной? Спасибо за ваш отзыв! Какие у вас проблемы? Источники статьи

• Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Эзетимиб добавлен в терапию статинами после острых коронарных синдромов. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
• Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Статины и смертность от всех причин в первичной профилактике высокого риска: метаанализ 11 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 65 229 участников. Arch Intern Med 2010; 170: 1024–31.
• Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab и клинические результаты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
• Стоун Н.Дж., Робинсон Дж., Лихтенштейн А.Х. и соавт. Руководство ACC / AHA 2013 года по лечению холестерина в крови для снижения атеросклеротического сердечно-сосудистого риска у взрослых: отчет Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации. J Am Coll Cardiol 2013.