Триоксид мышьяка (АТО) Химиотерапия

Триоксид мышьяка, также известный как ATO или trisenox, является противораковым средством для лечения подтипа острого миелоидного лейкоза, известного как острый промиелоцитарный лейкоз, или APL. Этот подтип лейкоза также называют «подтипом М3» острого миелоидного лейкоза.

Результаты с использованием АТО в лечении недавно диагностированных пациентов с APL низкого и среднего риска были очень благоприятными. Эти успехи также стимулировали научные исследования, изучающие потенциальное использование ATO при многих раковых заболеваниях, кроме APL, включая злокачественные новообразования без лейкемии, такие как метастатический рак толстой кишки и опухоль головного мозга, мультиформная глиобластома.

ATO часто сочетается с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), ретиноидным агентом, используемым для лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Ретиноидные соединения могут связывать рецепторы на клетках, оказывая важное влияние на жизненные циклы клеток. Было показано, что комбинация ATRA плюс ATO превосходит ATRA плюс химиотерапию при лечении пациентов со стандартным риском с недавно диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом (APL).

Как работает АТО?

Механизм действия АТО до конца не изучен.

В лабораторных исследованиях клеток промиелоцитарной лейкемии человека АТО вызывал изменения внешнего вида клеток, а также разрывы в ДНК, которые оба указывают на процесс, известный как апоптоз, или запрограммированную гибель клеток.

ATO также вызывает повреждение слитого белка, вырабатываемого этими промиелоцитарными клетками, называемого Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Белки слияния представляют собой белки, созданные путем объединения двух или более генов, которые первоначально кодируются для отдельных белков.

АТО для APL

ATO одобрен для использования в лечении некоторых случаев острого промиелоцитарного лейкоза, или APL, следующим образом:

• Недавно диагностированный APL с низким и средним риском, при котором ATO используется в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой или ATRA.
• Рецидивирующая / рефрактерная APL у людей, у которых предшествующее лечение включало ретиноид и химиотерапию, при наличии определенных генетических изменений в раковых клетках - транслокация t (15; 17) и / или присутствие про-миелоцитарной лейкемии / ретиноевой кислоты -рецептор-альфа (PML / RAR-альфа) ген.

Подсчет лейкоцитов человека (WBC) при предъявлении или во время первоначальной оценки и диагностики APL часто используется для создания этих групп риска APL, при этом используются следующие категории:

• APL с низким или средним риском = начальное количество лейкоцитов ≤10 000 / мкл;
• APL высокого риска = начальное количество лейкоцитов> 10000 / мкл.

Безопасность и эффективность АТО у детей в возрасте до 17 лет не установлены. Нет данных для детей в возрасте до 5 лет, а данные для детей более старшего возраста ограничены: в одном анализе семь пациентов в возрасте до 18 лет (в диапазоне от 5 до 16 лет) получали АТО в рекомендуемой дозе 0,15 мг / кг / день, и пять пациентов достигли полного ответа.

Частота ответов других подтипов ПОД на АТО не изучалась. Исследования с ATO продолжаются, и в будущем могут появиться различные дополнительные применения этого агента в лечении рака.

ATO + ATRA как индукционная терапия

Лечение APL отличается от лечения других типов AML. Первый этап лечения, известный как индукция, направлен на то, чтобы вызвать ремиссию и заставляет аномальные клетки APL, промиелоциты, расти в более нормальные клетки.

Полностью транс-ретиноевая кислота, или ATRA, является нехимиотерапевтическим препаратом, который часто используется для индукции, так как он заставляет злокачественные промиелоциты созревать в нейтрофилы. Это соединение, которое связано с витамином А. Одной только ATRA, однако, как правило, недостаточно для того, чтобы вызывать ремиссию, то есть одних только ремиссий с одной лишь ATRA, как правило, кратковременно, продолжительностью всего несколько месяцев., Таким образом, ATRA обычно комбинируется с другими агентами, чтобы вызвать ремиссию у людей с APL. ATRA в сочетании с химиотерапией на основе антрациклина является стандартным лечением, для которого имеется самый обширный клинический опыт и наибольшее количество данных.

Тем не менее, существует небольшой интерес к использованию ATO (где это возможно) с ATRA вместо стандартного химиотерапевтического средства на основе антрациклина. Первоначально это рассматривалось как вариант для людей, которые не могли переносить химиотерапию на основе антрациклина.Недавние данные клинических испытаний, однако, позволяют предположить, что комбинация ATRA + ATO может давать такие же хорошие результаты, если не превосходить стандартные схемы, сочетающие ATRA с химиотерапией, у нужных пациентов.

Большинство данных ATRA + ATO получены из исследований, в которых люди имели APL низкого риска и APL среднего риска; имеется меньше информации о том, как ATRA + ATO может сравниваться с ATRA + химиотерапией у пациентов с APL высокого риска.

Консолидация Терапии

Как и в случае с другими типами ОМЛ, пациенты с АПЛ продолжают получать дополнительное лечение, задолго до того, как начальная схема индукции была завершена, и это более позднее лечение известно как консолидационная терапия.

Конкретные схемы приема лекарств частично зависят от того, какое лечение назначалось в качестве индукционной терапии. Ниже приведены примеры методов консолидации:

• Антрациклин + ATRA в течение нескольких циклов (разные антрациклины могут использоваться в разных циклах)
• Антрациклин + цитарабин как минимум на 2 цикла
• ATO в течение 2 циклов в течение примерно 75 дней, затем ATRA + антрациклин в течение 2 циклов
• ATRA plus ATO на несколько циклов

Техническое обслуживание

Для некоторых пациентов с APL консолидация может сопровождаться поддерживающей терапией с ATRA в течение по крайней мере года. Иногда также даются низкие дозы химиопрепаратов 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.

ATO для других сайтов заболеваний - предварительные исследования

Успехи АТО в лечении АПЛ вызвали научный интерес к потенциальной роли АТО в лечении других злокачественных новообразований.

Во многих случаях исследование носит очень предварительный характер, иногда ограничивается «исследованиями в пробирках и на животных», однако сам факт того, что АТО исследуется в таких различных местах и ​​условиях заболевания, сам по себе примечателен.

Ниже приводится образец этих различных направлений исследований.

Метастазы в легкие от рака толстой кишки

Адоптивная Т-клеточная терапия - это лечение, которое помогает иммунной системе бороться с раком и другими заболеваниями. Т-клетки собирают у пациента и выращивают в лаборатории, чтобы максимизировать шансы успешного ответа иммунной системы, а затем помещают обратно в пациента для борьбы с раком.

В исследовании животных, проведенном Ван и его коллегами, опубликованном в Oncotarget АТО в сочетании с цитотоксическими Т-клетками оказывает синергетический эффект и продлевает время выживания на модели метастазирования легкого при раке толстой кишки. Ван и его исследователи отметили, что успехи адоптивной Т-клеточной терапии часто объясняются уменьшением количества регуляторных Т-клеток и что АТО может оказывать положительное влияние, истощая эти клетки.

Метастазы в легкие от рака печени

Учитывая успех ATO в APL, исследователи задавались вопросом, может ли ATO иметь подобный эффект при раке печени. Согласно отчету Лу и его коллег, вливания АТО подавляют рост опухоли при раке печени.

Кроме того, ATO, как сообщается, является эффективным лекарственным средством в лечении метастазов в легкие от рака печени с сопутствующей раковой болью. Лу и его коллеги отметили, что исследования показали, что ATO может ингибировать инвазию и метастазирование раковых клеток печени, ингибируя белок, называемый RhoC, и что RhoC и его «кузен-молекула», эзрин, могут участвовать в противоопухолевой функции ATO., Поэтому они были направлены на изучение механизма ингибирования метастатических раковых клеток печени с помощью АТО. Они использовали паттерны экспрессии эзрина до и после лечения АТО в качестве своего окна наблюдения, и они обнаружили, что лечение АТО может значительно снизить экспрессию эзрина при раке печени.

Глиобластома мультиформная

Мультиформная глиобластома, или GBM, является быстрорастущей агрессивной опухолью головного мозга. Это тот тип рака, который унес жизни Теда Кеннеди, и тот, который был диагностирован у сенатора Джона Маккейна в течение 2017 года.

Сообщалось, что триоксид мышьяка ингибирует, но не регрессирует рост широкого спектра солидных опухолей, включая ГБМ, в клинически безопасной дозе (1–2 мкМ). Йошимура и его коллеги отметили, что низкая концентрация (2 мкМ) триоксида мышьяка может индуцировать дифференцировку клеток GBM, а также может усиливать эффект других противоопухолевых препаратов при использовании в комбинации в их исследовании на мышах, и есть надежда, что это может представлять новые возможности для будущих терапий GBM.

остеосаркома

Остеосаркома является распространенным раком кости, и показатели за последние 25-30 лет не сильно изменились.

Процесс, называемый аутофагией, относится к разложению лизосом в ваших клетках и удалению белковых агрегатов и поврежденных органелл - по сути, вывоз мусора для поддержания чистой цитоплазмы клетки.

Модуляция аутофагии считается потенциальной терапевтической стратегией для остеосаркомы, и предыдущее исследование показало, что АТО проявляет значительную антиканцерогенную активность.

Wu и его коллеги недавно показали, что ATO увеличивает активность аутофагии в экспериментальных клетках остеосаркомы человека (клеточная линия MG-63). Интересно, что блокировка аутофагии (с помощью наркотиков или генной инженерии) снизилась АТО-индуцированная гибель клеток, предполагающая, что АТО запускает аутофагическую гибель клеток в клетках MG-63.

Ву и коллеги пришли к выводу: «Взятые вместе, эти данные демонстрируют, что АТО индуцирует гибель клеток остеосаркомы посредством индукции чрезмерной аутофагии, которая опосредуется через путь ROS-TFEB. Настоящее исследование предлагает новый противоопухолевый механизм лечения АТО при остеосаркоме ».

Слово от DipHealth

За последние тридцать лет APL превратилась из очень смертельной болезни в очень излечимую. Стратегии лечения с помощью ATRA, химиотерапии и, совсем недавно, ATO, считаются полезными в этих достижениях.

Однако с этими достижениями все еще остается некоторая «неурегулированная территория».Здесь можно рассмотреть более долгосрочную безопасность и эффективность ATO, хотя долгосрочные данные с ATO + ATRA, о которых сообщалось до настоящего времени, были благоприятными. Другая нерешенная область может быть, которая является предпочтительной терапией обслуживания в эру ATRA / ATO.

• Поделиться
• кувырок
• Эл. адрес
• Текст

Была ли эта страница полезной? Спасибо за ваш отзыв! Какие у вас проблемы? Источники статьи

• Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Отдаленный исход острого промиелоцитарного лейкоза при лечении полностью транс-ретиноевой кислотой, триоксидом мышьяка и гемтузумабом. Кровь. 2017;129(10):1275-1283.
• Лу В., Ян С. Влияние триоксида мышьяка на экспрессию эзрина при гепатоцеллюлярной карциноме. Лекарственное средство (Балтимор). 2017 сентябрь; 96 (35): с7602.
• Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Рандомизированное клиническое контрольное исследование локорегиональной терапии в сочетании с триоксидом мышьяка для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. рак. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Peng N, et al. Синергетический противоопухолевый эффект триоксида мышьяка в сочетании с цитотоксическими Т-клетками в легочной метастазирующей модели рака толстой кишки. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.