CAR T-Cell Therapy Engineers Ваши собственные клетки

Формально известный как адоптивный перенос клеток (ACT), это новая терапия, которая включает разработку собственных иммунных клеток пациентов для распознавания и атаки на их опухолевые клетки. Хотя этот тип терапии в настоящее время является экспериментальным и до сих пор ограничивался несколькими небольшими клиническими испытаниями, он показал некоторые замечательные ответы у пациентов с запущенным раком.

Как это устроено

Т-клетки, тип иммунных клеток, присутствуют с рецепторами на их поверхности, называемыми Т-клеточными рецепторами, или TCR. Обычно эти TCR связываются с антигенами для усиления иммунного ответа. В попытке использовать T-клетки для лечения рака, T-клетки собираются из собственной крови пациента. Затем, в лаборатории, Т-клетки модифицируются для производства специальных рецепторов на их поверхности, называемых рецепторами химерного антигена, или CAR, которые способны связываться с определенными поверхностными белками определенных раковых клеток.

Спроектированные Т-клетки CAR собирают в лаборатории и позволяют увеличивать их количество, пока их не станет миллиардами. После модификации и сбора эти T-клетки, которые имеют CAR, которые могут распознавать и убивать специфические раковые клетки, снова вводятся пациенту.

Эти CAR являются белками, которые позволяют Т-клеткам распознавать специфический белок или антиген на опухолевых клетках. До сих пор то, насколько хорошо они работают, кажется, зависит, по крайней мере частично, от их способности расти и оставаться активным у пациента после того, как его снова ввели.

идея использование живых клеток для лечения рака на самом деле не ново. Уроки, извлеченные из результатов аналогичной терапии в прошлом, привели к приобретению знаний о том, как работают Т-клетки, что привело к большему количеству открытий. Исследователи, работающие в этой области, предупреждают, что многое еще предстоит узнать о Т-клеточной терапии CAR. Но первые результаты таких испытаний породили немало оптимизма.

Пока успехи

Некоторые сравнивают этот вид терапии с объединением двух отдельных видов лечения: целевые антитела, такие как ритуксимаб, с их характерной специфичностью; и агенты, убивающие раковые клетки, обладающие силой цитотоксичности - все это с добавленным долгосрочным присутствием живых цитотоксических Т-клеток, которые, мы надеемся, останутся в обращении, следя за рецидивами.

Исследование все еще очень новое, поэтому эксперты призывают к осторожности. В настоящее время существует две одобренные FDA клеточные терапии CAR-T.

Tisagenlecleucel (Kymriah ™) был одобрен для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с острым лимфобластным лейкозом-предшественником B-клеток, который является рефрактерным или имеет второй или более поздний рецидив. Tisagenlecleucel был первой клеткой CAR-T, одобренной FDA, и первой генной терапией, одобренной в Соединенных Штатах. Острый лимфобластный лейкоз является наиболее распространенным типом злокачественных новообразований у детей в Соединенных Штатах и ​​наиболее распространенной причиной смерти от рака у детей. Подтип предшественника В-клеток встречается примерно у 82 процентов детей с ОЛЛ. Tisagenlecleucel был одобрен на основе одного исследования 63 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным ОЛЛ-предшественником у детей. Коэффициент ремиссии составил 83 процента.

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta ™) был одобрен для пациентов с крупноклеточными В-клеточными лимфомами, у которых рак прогрессировал после получения по крайней мере двух предыдущих схем лечения. Большие В-клеточные лимфомы включают в себя четыре различных типа лимфом:

• диффузная крупная B-клеточная лимфома (DLBCL), наиболее распространенный тип лимфомы
• первичная медиастинальная крупная B-клеточная лимфома
• высококачественная В-клеточная лимфома
• и трансформированная фолликулярная лимфома

Более 100 пациентов с крупными В-клеточными лимфомами были включены в исследование, которое привело к одобрению под названием ZUMA-1. Приблизительно у половины пациентов был полный ответ на лечение, то есть их рак полностью исчез. И почти 30 процентов пациентов имели частичный ответ, некоторое снижение степени их заболевания.

Исследователи надеются, что Т-клеточная терапия CAR однажды станет стандартной терапией для некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, таких как ОЛЛ и хронический лимфолейкоз. Исследователи, работающие с CAR-T-клетками, также определили этот вид терапии как «мост» для трансплантации костного мозга для ВСЕХ пациентов, которые перестают отвечать на химиотерапию.

Т-клеточная терапия CAR в настоящее время проходит испытания при рецидивирующей и рефрактерной неходжкинской лимфоме, миеломе и хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ), других типах, кроме крупных В-клеточных лимфом рецидивирующей и рефрактерной неходжкинской лимфомы и при солидных опухолях (например, меланома).

Есть также надежда, что Т-клеточная терапия CAR может быть использована для предотвращения рецидивов. Другие результаты, которые способствуют росту оптимизма, включают расширение лечебных ячеек после настой, в 1000 раз у некоторых людей; и присутствие Т-клеток CAR в центральной нервной системе, «месте убежища», где могут скрываться одинокие раковые клетки, которые избежали химиотерапии или облучения. Например, у двух пациентов в педиатрическом исследовании под руководством NCI лечение Т-клетками ЦАР уничтожило рак, который распространился на центральную нервную систему.

Побочные эффекты

Когда у пациента повторно вводится большое количество сконструированных Т-клеток, эти Т-клетки высвобождают цитокины в больших количествах. Это может вызвать синдром высвобождения цитокинов, который характеризуется опасно высокой температурой и снижением артериального давления. Цитокины являются химическими сигналами, а синдром высвобождения цитокинов является распространенной проблемой у пациентов, которых лечат Т-клетками CAR.

Пациенты с наиболее обширным поражением раком до приема Т-клеток CAR, по-видимому, чаще страдают от тяжелых случаев синдрома высвобождения цитокинов. Исследователи предупреждают, что, несмотря на успехи, необходимы дополнительные исследования, прежде чем Т-клеточная терапия CAR станет обычным вариантом, например, для пациентов с ОЛЛ. Были проведены и продолжены исследования с большим количеством пациентов и более длительными периодами наблюдения.

На горизонте

Основываясь на достигнутом успехе, несколько исследовательских групп по всей стране обращают свое внимание на разработку инженерных Т-клеток для других видов рака, включая солидные опухоли, такие как рак поджелудочной железы и мозг.