Семьи, предрасположенные к раку: синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени, или LFS, является генетическим состоянием, которое предрасполагает людей к различным различным видам рака. Люди с LFS часто заболевают этими видами рака раньше, чем это характерно для населения в целом. Также может быть больший риск второго или последующего рака в LFS.

Синдром был впервые выявлен в нескольких семьях, у которых в раннем возрасте развился широкий спектр различных видов рака, особенно саркомы. Кроме того, у членов семьи, по-видимому, больше шансов заболеть множественными, новыми и разными видами рака в течение жизни. Фредерик Ли и Джозеф Фраумени-младший были врачами, которые впервые сообщили об этих результатах в 1969 году, и именно так LFS получила свое название.

Почему более высокий риск развития рака?

Люди с синдромом Ли-Фраумени имеют более высокий риск развития рака, потому что они унаследовали так называемую мутацию зародышевой линии в важном гене под названием TP53.

Мутация зародышевой линии - это генетическое изменение, которое произошло в зародышевой линии родителей пострадавшего индивидуума, то есть мутация первоначально происходит в клетках яичников или яичек, которые вызывают яйцеклетку и сперму. Мутации в этих клетках - единственные виды мутаций, которые могут передаваться непосредственно потомству во время зачатия, когда яйцеклетка и сперма встречаются, образуя зиготу.Таким образом, мутации зародышевой линии будут влиять на каждую клетку в теле нового потомства; напротив, соматические мутации развиваются где-то у человека в какой-то момент после Зачатие, или много, намного позже, и они влияют на переменное количество клеток в организме.

Ключевыми мутациями зародышевой линии в семьях с LFS являются те, которые влияют на функцию гена TP53. В мире исследований рака ген TP53 настолько важен, что его называют «хранителем генома».

TP53 является геном-супрессором опухоли, то есть геном, который защищает клетку от одного шага на пути к раку. Когда этот ген мутирует так, что он не работает так, как предполагалось, или так, что его функция значительно снижается, клетка может прогрессировать до рака, часто в сочетании с другими генетическими изменениями. Тестирование для TP53 Мутации зародышевой линии были впервые разработаны в 1990 году, когда была подтверждена связь между р53 и LFS. С тех пор почти 250 мутаций по всему TP53 ген был обнаружен.

Мутация в другом гене, hCHK2, также связана с LFS, однако ее значение неясно. Ген hCHK2 представляет собой ген-супрессор опухолей, который активируется в ответ на повреждение ДНК. Только небольшое количество семей несут эту мутацию, и пораженные имеют такой же диапазон злокачественных новообразований, как и те, у которых мутации TP53.

Насколько велик риск?

Подсчитано, что в целом человек с ОРС имеет 50-процентную вероятность развития рака к 40 годам и до 90 процентов к 60-летнему возрасту. Если у вас ОРС, ваш индивидуальный риск частично зависит от будь вы мужчина или женщина, причем женщины, как правило, имеют более высокий риск, чем мужчины.

Если вы посмотрите на риск развития рака у мужчин и женщин в возрасте 50 лет в течение жизни, то риск развития рака распределяется следующим образом: 93 процента для женщин и 68 процентов для мужчин. Если у них действительно развивается рак, женщины также склонны к развитию этого рака в более раннем возрасте: в среднем 29 лет против 40 лет у мужчин.

Согласно исследованию, проведенному Mai и коллегами, более высокий риск у женщин в основном связан с ранним началом рака молочной железы. Эти исследователи также обнаружили, что среди женщин, которые дали положительный результат на мутации TP53, рак молочной железы был наиболее распространенной злокачественной опухолью. Кумулятивная заболеваемость раком молочной железы составляла около 85 процентов к 60 годам. В том же исследовании риск заболевания раком молочной железы значительно увеличился в возрасте 20 лет, подтверждая, что скрининг на рак молочной железы, начиная с 20 лет, является хорошей практикой для женщин с ОРС.

Этот уровень риска для мутаций TP53 сравним с тем, который наблюдается у женщин с мутациями зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2 - эти гены стали популярными благодаря популярным сообщениям о генетическом тестировании мутаций BRCA1 / 2 и профилактических мастэктомий (таких знаменитостей, как Анджелина Джоли).

Каковы основные раковые заболевания?

Любой рак может развиться у любого человека в любое время. Тем не менее, известно, что люди с ОРС имеют ранние диагнозы рака и высокий риск пожизненного развития нескольких «основных» видов рака, включая следующие:

• остеосаркома- самый распространенный тип рака, который начинается в костях
• Саркомы мягких тканей- тип рака, который развивается из определенных тканей, таких как жир, мышцы, нервы, волокнистые ткани, кровеносные сосуды или глубокие ткани кожи
• Рак молочной железы с ранним началом
• Опухоли головного мозга
• Лейкемия- рак кроветворных клеток
• Карцинома коры надпочечников- рак коры надпочечников, который является наружным слоем надпочечников. Надпочечники лежат поверх почек и играют важную роль в различных гормональных функциях.

В исследовании Kleihues, проведенном в 1997 году, наиболее часто идентифицируемой саркомой при LFS была остеосаркома, соответствующая 12,6% случаев, за которой следовали опухоли головного мозга (12%) и саркомы мягких тканей (11,6%). Из сарком мягких тканей наиболее часто выявляются рабдомиосаркомы (RMS). Другие менее частые саркомы включают фибросаркомы (которые больше не считаются истинными), атипичные фиброксантомы, лейомиосаркомы, орбитальные липосаркомы, саркомы веретенообразных клеток и недифференцированные плеоморфные саркомы.

Гематологические новообразования или рак крови (такие как острый лимфобластный лейкоз и лимфома Ходжкина) и адренокортикальные карциномы возникали с частотой 4,2 и 3,6% соответственно.

Поскольку было идентифицировано больше семей с генетическими мутациями, типичными для LFS, было вовлечено еще больше раковых заболеваний.

Спектр рака LFS расширился и включает меланому, рак легких, желудочно-кишечного тракта, рак щитовидной железы, яичников и другие виды рака.

Основываясь на традиционных оценках, риск развития саркомы мягких тканей и рака головного мозга, по-видимому, является самым большим в детстве, тогда как риск остеосаркомы может быть самым высоким в подростковом возрасте, а риск развития рака молочной железы у женщин значительно возрастает в возрасте около 20 лет и продолжается в более старшем возрасте. совершеннолетие. Эти статистические данные могут быть изменены, однако, так как практика тестирования на гены предрасположенности к раку развивалась.

Как определяется синдром Ли-Фраумени?

Существуют разные критерии и определения для этого синдрома. Некоторые из них более инклюзивны, чем другие. Классическая ОРС является наиболее ограничительным определением, поскольку требует диагноза саркомы до 45 лет, в то время как последующие определения, такие как критерии Чомпрета, пытались свести воедино развивающиеся научные знания о типах опухолей и о возрасте на момент постановки диагноза.

Классические критерии LFS:

• У вас диагностирована саркома (тип рака, который включает клетки мышечного / скелетного / суставного / жирового происхождения) в возрасте до 45 лет а также
• Родственник первой степени (родитель, родной брат или ребенок) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет а также
• Другой родственник первой или второй степени (включает тетей, дядюшек и других) с любым раком, диагностированным в возрасте до 45 лет, или саркомой, диагностированной в любом возрасте.

Критерии Ли-Фраумени (LFL):

• Критерии LFL включают более широкую сеть, включающую другие типы рака и включающие некоторых родственников, диагностированных после 45 лет, и используются два различных определения:
• Определение березы: у вас диагностирован любой детский рак или саркома, опухоль головного мозга или рак надпочечников, диагностированный в возрасте до 45 лет а также родственник первой или второй степени с типичным раком Ли-Фраумени (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, адренокортикальная карцинома или лейкоз) в любом возрасте а также родственник первой или второй степени с любым раком в возрасте до 60 лет.
• Определение угрей: у вас есть 2 родственника первой или второй степени со злокачественными новообразованиями, связанными с Li-Fraumeni (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, лейкемия, опухоль надпочечников, меланома, рак простаты, рак поджелудочной железы) в любом возрасте.

Критерии Шомпре:

• У вас есть опухоль, принадлежащая к спектру опухолей Ли-Фраумени (саркома мягких тканей, остеосаркома, рак молочной железы в пременопаузе, опухоль головного мозга, рак надпочечников, лейкоз или бронхоальвеолярный рак легких) в возрасте до 46 лет.а такжепо крайней мере один родственник первой или второй степени с опухолью Ли-Фраумени (кроме рака молочной железы, если у вас рак молочной железы) в возрасте до 56 лет или с множественными опухолямиили же
• У вас множественные опухоли (кроме множественных опухолей молочной железы), 2 из которых относятся к спектру опухолей Ли-Фраумени, и первая из них произошла в возрасте до 46 лет.или же
• У вас диагностирован рак надпочечников или опухоль сосудистой оболочки, независимо от семейного анамнеза.

Согласно обзору LFS, проведенному Шнайдером и его коллегами, по крайней мере, у 70 процентов людей, у которых диагностирован клинический диагноз (то есть с использованием определений, подобных приведенным выше), имеется идентифицируемая вредная мутация зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли TP53.

Управление Раками

Если у человека с ОРС развивается рак, рекомендуется обычное лечение рака, за исключением рака молочной железы, при котором мастэктомия, а не люмпэктомия, рекомендуется для того, чтобы снизить риск возникновения второго рака молочной железы, а также избежать лучевой терапии.

Людям с LFS рекомендуется по возможности избегать лучевой терапии, чтобы ограничить риск вторичных лучевых злокачественных новообразований. Однако, когда облучение считается необходимым с медицинской точки зрения для повышения шансов на выживание от данной злокачественной опухоли, оно может использоваться по усмотрению лечащего врача и пациента.

Скрининг и наблюдение

Эксперты все чаще призывают сформировать консенсус в отношении того, как следует проверять и заботиться о семьях с FLS. К сожалению, хотя наука развивается быстрыми темпами, такого консенсуса пока нет во всех областях.

Частота вредных TP53 мутации в общей популяции неизвестны, а истинная частота FLS неизвестна. Оценки варьируются между 1 на 5000 и 1 на 20 000. По мере того как все больше семей проходят тестирование TP53, истинная распространенность LFS может стать более очевидной.

Решение проблемы риска рака молочной железы

В США руководящие принципы Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) рекомендуют ежегодную МРТ молочной железы в возрасте от 20 до 29 лет и ежегодную МРТ и маммографию от 30 до 75 лет. В Австралии национальные руководства рекомендуют предлагать двустороннюю мастэктомию, в противном случае ежегодная МРТ молочных желез рекомендуется от 20 до 50 лет. Шон и его коллеги рекомендуют рассмотреть возможность снижения риска двусторонней мастэктомии или скрининга молочной железы у женщин без рака с мутацией в TP53 ген.

Рекомендации NCCN

Основываясь на выводе, что риск рака молочной железы значительно возрастает после второго десятилетия, в рекомендациях указывается, что двусторонняя мастэктомия должна рассматриваться с 20 лет. Ежегодный риск рака молочной железы достигает пика примерно в возрасте 40–45 лет, а затем уменьшается, так что двусторонняя мастэктомия меньше шансов принести пользу женщинам старше 60 лет.

• Осознание груди, начиная с 18 лет, с периодическим, последовательным самоанализом молочных желез.
• Клиническое обследование молочных желез, каждые 6–12 месяцев, начиная с 20 лет
• Возраст 20–29 лет, ежегодный МРТ молочной железы с контрастом
• Возраст 30–75 лет, ежегодное МРТ-исследование молочной железы с контрастом и маммографией с учетом томосинтеза
• Возраст> 75 лет, управление должно рассматриваться в индивидуальном порядке.
• Для женщин с мутацией TP53, которые лечатся от рака молочной железы и у которых не было двусторонней мастэктомии, скрининг с ежегодной МРТ молочной железы и маммографией следует продолжить, как описано выше.
• Когда обсуждается вариант мастэктомии, снижающей риск, следует проконсультироваться относительно степени защиты, степени риска рака в зависимости от возраста, вариантов реконструкции и конкурирующих рисков других видов рака. Психосоциальные, социальные аспекты и аспекты качества жизни при проведении мастэктомии, снижающей риск, должны быть включены в такие обсуждения.

Решение других рисков рака

Рекомендации NCCN

• Комплексное физическое обследование, включая неврологическое обследование с высоким индексом подозрений на редкие виды рака и вторичные злокачественные новообразования у выживших после рака каждые 6–12 месяцев
• Колоноскопия и верхняя эндоскопия каждые 2–5 лет, начиная с возраста 25 лет или за 5 лет до самого раннего из известных случаев рака толстой кишки в семье (в зависимости от того, что наступит раньше).
• Ежегодный дерматологический осмотр, начиная с 18 лет.
• МРТ всего тела в год
• Ежегодная МРТ головного мозга может проводиться как часть МРТ всего тела или как отдельный экзамен.

Другие формы скрининга и наблюдения

Было проведено пилотное исследование позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) / КТ у взрослых с LFS, которое выявило опухоли у трех из 15 человек. Эти ПЭТ-КТ-сканирования, хотя и хороши для обнаружения определенных опухолей, также увеличивают радиационное облучение каждый раз, когда они выполняются, и поэтому этот метод сканирования был остановлен и перешел на МРТ всего тела для взрослых с TP53 вредные варианты.

Несколько исследовательских групп начали использовать программу интенсивного скрининга, включая быструю МРТ всего тела, МРТ головного мозга, ультразвуковое исследование брюшной полости и лабораторные исследования функции коры надпочечников. Этот вид программы наблюдения может улучшить выживаемость людей с LFS, обнаруживая опухоли, прежде чем появятся какие-либо симптомы, но необходимы дополнительные исследования, чтобы показать, что этот тип режима работает у взрослых и детей с LFS.

Людей с ОРС спрашивали об их отношении к эпиднадзору за раком, и большинство, похоже, верят в ценность надзора для выявления опухолей на ранней стадии. Они также сообщили о чувстве контроля и безопасности, связанных с участием в регулярной программе наблюдения

Тестирование детей на мутации TP53

Можно тестировать детей и подростков на характерные мутации LFS, но были высказаны опасения по поводу потенциальных рисков, преимуществ и ограничений, связанных с этим, включая отсутствие проверенных стратегий надзора или профилактики, а также опасения по поводу стигматизации и дискриминации.

Было рекомендовано тестирование лиц моложе 18 лет на TP53 патогенные варианты должны быть выполнены в рамках программы, которая предоставляет информацию как до, так и после теста и консультирование.

• Поделиться
• кувырок
• Эл. адрес
• Текст

Была ли эта страница полезной? Спасибо за ваш отзыв! Какие у вас проблемы? Источники статьи

• Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Базовое наблюдение при синдроме Ли-Фраумени с использованием магнитно-резонансной томографии всего тела: метаанализ опубликовано 3 августа 2017 г.. JAMA Oncol.
• Синдром Корреа Х. Ли – Фраумени. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84-88.
• Кэтрин Шон и Марк Тишковиц. Клиническое значение мутаций зародышевой линии при раке молочной железы: TP53. Лечение рака молочной железы Res. 2018; 167(2): 417–423.
• Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Риски первого и последующих раковых заболеваний среди TP53 носители мутаций в когорте NCI LFS. рак. 2016;122(23):3673-3681.
• Рекомендации NCCN по клинической практике в онкологии 1.2018 - 3 октября 2017 г.: Генетическая / семейная оценка высокого риска: молочные железы и яичники. Руководство по клинической практике NCCN:
• Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 версия критерия Шомпре для синдрома Ли Фраумени, J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.