Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: что нужно знать

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия, или HHT, является генетическим заболеванием, которое поражает кровеносные сосуды. Также называемый синдромом Ослера-Вебера-Ренду, HHT приводит к симптомам и проявлениям, которые могут сильно варьироваться от человека к человеку.

Также возможно иметь HHT и не знать, что у вас есть, и у некоторых людей сначала диагностируют после того, как они развивают серьезные осложнения из-за HHT. Почти у 90 процентов пациентов с HHT будут рецидивирующие носовые кровотечения, но более серьезные осложнения также относительно распространены. Серьезные осложнения частично зависят от того, где находятся аномальные кровеносные сосуды, и включают внутреннее кровотечение и инсульт, но HHT может также молчать годами.

Что такое HHT?

HHT - это наследственное заболевание, которое воздействует на ваши кровеносные сосуды таким образом, что может привести к аномалиям, которые могут варьироваться от очень невинных до потенциально опасных для жизни, если вы рассматриваете всю продолжительность жизни. Хотя признаки и симптомы могут присутствовать рано, часто более серьезные осложнения могут развиться только после 30 лет.

Существует два основных типа нарушений кровеносных сосудов, которые могут поражать людей с ГГТ:

• Телангектазии
• артериовенозный пороки развития или АВМ.

Телеангиоэктазии

Термин телеангиэктазия относится к группе мелких кровеносных сосудов (капилляры и маленькие венулы), которые стали аномально расширенными. Несмотря на то, что телеангиэктазии могут образовываться в разных частях тела, их легче всего увидеть, и о них чаще всего думают, что они появляются у поверхности кожи, часто на лице или на бедрах, иногда их называют «венами паука». или «сломанные вены».

Их также можно увидеть на влажных слизистых оболочках или прокладках, например, во рту на щеках, деснах и губах. Они имеют красный или пурпурный оттенок и выглядят как извилистые, проволочные нити или паутинные сети.

Воздействие и управление телеангиэктазией

Телангиэктазия кожи и слизистых оболочек (влажная оболочка рта и губ) распространена среди пациентов с ГГТ. Телангиэктазии имеют тенденцию происходить, когда человек молод и прогрессирует с возрастом. Кровотечение может происходить из этих мест, но обычно оно легкое и легко контролируемое. Лазерная абляционная терапия иногда используется при необходимости.

Телангиэктазии носа - в слизистой оболочке носовых дыхательных путей - являются причиной того, что носовые кровотечения так часто встречаются у людей с ГГТ. Около 90 процентов людей с HHT имеют периодические носовые кровотечения. Носовые кровотечения могут быть легкими или более тяжелыми и рецидивирующими, приводя к анемии, если ее не контролировать. У большинства людей, страдающих HHT, кровотечение из носа наступает до 20 лет, но возраст начала заболевания может сильно отличаться, как и тяжесть заболевания.

В желудочно-кишечном тракте телеангиэктазии встречаются примерно у 15-30% людей с ГГТ. Они могут быть источником внутреннего кровотечения, однако это редко происходит до 30 лет. Лечение варьируется в зависимости от тяжести кровотечения и индивидуального пациента. Добавки железа и переливание крови по мере необходимости могут быть частью плана; Эстроген-прогестероновая терапия и лазеротерапия могут быть использованы для уменьшения тяжести кровотечения и необходимости переливания крови.

артериовенозный пороки развития (АВМ)

Артериовенозные мальформации, или АВМ, представляют собой другой тип пороков развития кровеносных сосудов, часто возникающих в центральной нервной системе, легких или печени. Они могут присутствовать при рождении и / или развиваться с течением времени.

АВМ считаются пороками развития, потому что они нарушают упорядоченную последовательность, которой обычно следуют кровеносные сосуды, чтобы доставлять кислород к тканям и переносить углекислый газ обратно в легкие для выдыхания: насыщенная кислородом кровь обычно поступает из легких и сердца, из аорты, в самая большая из артерий, от более мелких артерий к артериолам и даже более мелких артериол, в конечном итоге к самым маленьким из более мелких капилляров; затем деоксигенированная кровь течет в крошечные венулы, в маленькие вены, в более крупные вены и в конечном итоге в большие вены, такие как верхняя полая вена, и обратно в сердце и т. д.

Напротив, когда развивается АВМ, возникает аномальный «клубок» кровеносных сосудов, соединяющих артерии с венами в определенной части тела, и это может нарушить нормальный кровоток и циркуляцию кислорода. Похоже, что автомагистраль между штатами внезапно превращается в парковку, после чего машины некоторое время кружатся, а затем возвращаются на автомагистраль, возможно, в неправильном направлении.

Влияние и управление АВМ

У людей с ГГТ АВМ могут возникать в легких, мозге и центральной нервной системе, а также в кровообращении печени. АВМ могут разрываться, вызывая ненормальное кровотечение, приводящее к инсульту, внутреннему кровотечению и / или тяжелой анемии (недостаточно здоровых эритроцитов, что приводит к усталости, слабости и другим симптомам).

Когда АВМ образуются в легких у людей с ГГТ, состояние может не получить медицинской помощи, пока человеку не исполнится 30 лет или старше. Человек может иметь АВМ в легких и не знать об этом, потому что у него нет никаких симптомов. Кроме того, у людей с легочными АВМ может внезапно появиться массивное кровотечение, кашляющее кровью. Легочные АВМ могут также причинять вред более тихо, в результате чего поступление кислорода в организм не соответствует норме, и человек чувствует, что ему не хватает воздуха, когда он ложится спать в ночное время (этот симптом чаще возникает из-за не связанных с ГГТ условия, такие как сердечная недостаточность, однако). То, что называется парадоксальной эмболией, или сгустками крови, которые возникают в легких, но перемещаются в мозг, может вызвать инсульт у человека с ГГТ, у которого АВМ в легких.

АВМ в легких можно лечить так называемой эмболизацией, при которой в аномальных кровеносных сосудах преднамеренно создается закупорка, или хирургическим путем, или может быть комбинация обоих методов.

Пациенты с легочными АВМ должны регулярно проходить компьютерную томографию грудной клетки для выявления роста или повторного образования известных областей пороков развития и для обнаружения новых АВМ.Скрининг на АВМ легких также рекомендуется до наступления беременности, потому что изменения в физиологии матери, которые являются нормальной частью беременности, могут повлиять на АВМ.

У 70% людей с ГГТ развивается АВМ в печени. Часто эти AVM молчат и будут замечены случайно, только если сканирование выполнено по какой-либо другой причине. Однако в некоторых случаях АВМ в печени также могут быть серьезными и могут привести к проблемам с кровообращением и сердечным заболеванием и очень редко к печеночной недостаточности, требующей пересадки.

АВМ у людей с ГГТ вызывают проблемы в мозге и нервной системе только в 10-15% случаев, и эти проблемы, как правило, возникают у пожилых людей. Опять же, однако, существует вероятность серьезности, при которой АВМ головного и спинного мозга могут вызвать разрушительное кровотечение, если они разорвутся.

Кто затронут?

HHT - это генетическое заболевание, которое передается от родителей к детям доминирующим образом, поэтому любой может унаследовать это заболевание, но это относительно редко. Частота одинакова как у мужчин, так и у женщин.

В целом, по оценкам, это происходит примерно у 1 из 8000 человек, но в зависимости от вашей этнической принадлежности и генетического состава ваши показатели могут быть намного выше или намного ниже. Например, опубликованные показатели распространенности среди лиц афро-карибского происхождения на Нидерландских Антильских островах (острова Аруба, Бонайре и Кюрасао) имеют некоторые из более высоких показателей, по оценкам, 1 на 1331 человек, в то время как в самых северных районах Англии ставки оцениваются в 1 в 39 216.

диагностика

Диагностические критерии Кюрасао, названные в честь острова Карибского бассейна, относятся к схеме, которая может быть использована для определения вероятности наличия HHT. Согласно критериям, диагноз HHT является определенный если присутствуют 3 из следующих критериев, возможно или подозревается если 2 присутствуют, и навряд ли если присутствует менее 2:

• Спонтанные, периодические кровотечения из носа
• Телангиэктазии: множественные пятна паучьих вен на характерных участках - на губах, во рту, на пальцах и на носу
• Внутренние телеангиэктазии и пороки развития: желудочно-кишечные телеангиэктазии (с кровотечением или без него) и артериовенозные пороки развития (легкие, печень, головной и спинной мозг)
• Семейный анамнез: родственник первой степени с наследственной геморрагической телеангиэктазией

Типы

Согласно обзору на эту тему, подготовленному Крооном и его коллегами в 2018 году, известно 5 генетических типов HHT и один комбинированный синдром ювенильного полипоза и HHT.

Традиционно были описаны 2 основных типа: Тип I связан с мутациями в гене, называемом эндоглин ген. Этот тип HHT также имеет тенденцию к высоким показателям АВМ в легких или легочных АВМ. Тип 2 связан с мутациями в гене, называемом Актин-рецептор-подобный ген киназы-1 (ACVRL1). Этот тип имеет более низкие показатели легочных и мозговых AVM, чем HHT1, но более высокий уровень AVM в печени.

Мутации в гене эндоглина на хромосоме 9 (HHT тип 1) и в гене ACVRL1 на хромосоме 12 (HHT тип 2) связаны с HHT. Считается, что эти гены важны для развития организма и восстановления его кровеносных сосудов. Однако это не так просто, как 2 гена, поскольку не все случаи ГГТ возникают в результате одних и тех же мутаций. Большинство семей с HHT имеют уникальную мутацию. Согласно исследованию Prigoda с коллегами, которое в настоящее время потенциально датировано, было зарегистрировано 168 различных мутаций в гене эндоглина и 138 различных мутаций ACVRL1.

В дополнение к эндоглину и ACVRL1, несколько других генов были связаны с HHT. Мутации в гене SMAD4 / MADH4 были связаны с комбинированным синдромом так называемого ювенильного полипоза и HHT. Синдром ювенильного полипоза, или JPS, является наследственным заболеванием, определяемым наличием незлокачественных новообразований или полипов в желудочно-кишечном тракте, чаще всего в толстой кишке. Разрастания также могут происходить в желудке, тонкой кишке и прямой кишке. Таким образом, в некоторых случаях у людей наблюдается как HHT, так и синдром полипоза, и это, по-видимому, связано с мутациями гена SMAD4 / MADH4.

Мониторинг и профилактика

Помимо лечения телеангиэктазий и АВМ по мере необходимости, важно проводить мониторинг людей с ГГТ, некоторые из которых более тщательно, чем другие. Доктор ГрандМейсон завершил тщательный анализ HHT в 2009 году и предложил общие рамки для мониторинга:

Ежегодно должны проводиться проверки на наличие новых телеангиэктазий, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, таких симптомов, как одышка или кашель с кровью, а также неврологических симптомов. Проверку крови на стул также следует проводить ежегодно, как и полный анализ крови для выявления анемии.

Было рекомендовано каждые пару лет в детстве проводить пульсовую оксиметрию для скрининга легочных АВМ с последующей визуализацией, если уровень кислорода в крови низок. В возрасте 10 лет рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, чтобы проверить наличие серьезных АВМ, которые могут повлиять на способность сердца и легких выполнять свою работу.

Для тех с установленными AVMs в легких, рекомендуемый контроль делается еще чаще. Скрининг печени на наличие АВМ не является приоритетным, но может быть проведен, тогда как МРТ головного мозга для исключения серьезных АВМ рекомендуется, по крайней мере, один раз после постановки диагноза ГГТ.

Исследовательские процедуры

Бевацизумаб использовался в качестве терапии рака, потому что это голодная опухоль или антиангиогенная терапия; это предотвращает рост новых кровеносных сосудов, и это включает нормальные кровеносные сосуды и кровеносные сосуды, которые питают опухоли.

В недавнем исследовании, проведенном Steineger и его коллегами, 33 пациента с ГГТ были включены для изучения влияния бевацизумаба на людей с телеангиэктазией носа. В среднем, у каждого пациента было около 6 интраназальных инъекций бевацизумаба (диапазон 1-16), и в этом исследовании они наблюдались в среднем около 3 лет. Четыре пациента не показали улучшения после лечения. У одиннадцати пациентов наблюдалось первоначальное улучшение (более низкие баллы симптомов и меньшая потребность в переливаниях крови), но лечение было прекращено до окончания исследования, поскольку эффект стал постепенно короче и продолжался, несмотря на повторные инъекции. Двенадцать пациентов продолжали иметь положительный ответ на лечение в конце исследования.

Никаких местных побочных эффектов не наблюдалось, но у одного пациента развился остеонекроз (заболевание костей, которое может ограничивать физическую активность) в обоих коленях в течение периода лечения. Авторы пришли к выводу, что интраназальная инъекция бевацизумаба является эффективным средством лечения большинства умеренных и тяжелых степеней ННТ-ассоциированных носовых кровотечений. Продолжительность эффекта лечения варьировала от пациента к пациенту, и развитие резистентности к лечению, казалось, было довольно распространенным явлением.

просеивание

Скрининг на болезнь является развивающейся областью. Недавно Крон и его коллеги предложили проводить систематический скрининг у пациентов с подозрением на ГГТ. Они рекомендуют как клинический, так и генетический скрининг пациентов с подозрением на ГГТ для подтверждения диагноза и предотвращения осложнений, связанных с ГГТ.