Рак легких с мутацией EGFR: диагностика и лечение

Что такое мутация EGFR и почему она важна при раке легких? Как это проверено и как лечится? У кого обычно есть мутация EGFR и что это означает для вашего прогноза?

обзор

EGFR-положительный рак легких относится к раку легких, который дает положительный результат на мутацию EGFR. EGFR обозначает рецептор эпителиального фактора роста, белок, который присутствует на поверхности обеих раковых клеток нормальных клеток, таких как клетки рака легких.

Мутации EGFR чаще всего встречаются у людей с аденокарциномой легкого (форма немелкоклеточного рака легкого), чаще встречаются при раке легкого у некурящих и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Мутация в гене, кодирующем EGFR, является наиболее распространенной «действующей» мутацией среди людей с раком легких, что означает, что это наиболее распространенное генетическое изменение, для которого существуют доступные методы лечения, которые непосредственно нацелены на клетки рака легкого. В последние годы были достигнуты огромные успехи в лечении рака легких с этим конкретным молекулярным профилем. Начиная с одобрения Iressa (гефитиниба) в 2003 году - в то время, когда у нас все еще было мало понимания о EGFR - почти половина новых лекарств, одобренных для лечения рака легких по состоянию на 2016 год, посвящена именно этому молекулярному профилю.

Что такое мутация EGFR?

Мутация EGFR относится к мутации (повреждению) части ДНК в клетке рака легких, которая несет «рецепт» для получения белков EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Ядро каждой из наших клеток содержит нашу ДНК, которая в свою очередь состоит из генов. Эти гены служат основой для всех белков, вырабатываемых в нашем организме. Другими словами, наши гены похожи на слова в руководстве по эксплуатации, описывающие, как построить все компоненты нашего тела.

Некоторые из белков, полученных с использованием этих генетических инструкций, участвуют в процессе регулирования роста и деления клеток. Когда ген, несущий инструкции по созданию EGFR, поврежден - мутирован - он трансформируется в аномальные белки.

в этом случае аномальные белки рецептора эпителиального роста (EGFR). Эти аномальные белки, в свою очередь, выполняют «ненормальную» функцию в регуляции роста клетки. Существует несколько различных способов мутирования этого гена (см. Ниже).

Что такое EGFR?

Наши клетки имеют много антигенов (уникальных белков) на поверхности. EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) является одним из этих белков, которые находятся на поверхности раковых клеток, а также нормальных клеток. EGFR можно рассматривать как выключатель света. Когда факторы роста (в данном случае тирозинкиназы) присоединяются к EGFR на внешней стороне клетки, это приводит к тому, что сигнал посылается в ядро ​​клетки, сообщая ей о росте и делении.

В некоторых раковых клетках этот белок сверхэкспрессирован. Результат аналогичен выключателю света, оставленному во включенном положении, говорящему ячейке продолжать расти и делиться, даже когда она должна была остановиться. Таким образом, мутация EGFR иногда называется «активирующей мутацией».

Теперь у нас есть лекарства - ингибиторы тирозинкиназы, которые специфически "нацеливают" этот белок на некоторые раковые клетки. Эти препараты блокируют сигналы, которые попадают внутрь клетки, и рост клетки прекращается.

Факторы риска и распространенность

Мутация EGFR присутствует примерно у 15 процентов людей с раком легких в Соединенных Штатах, хотя это число увеличивается до 35-50 процентов у людей восточноазиатского происхождения.

Он чаще всего встречается у людей с немелкоклеточным раком легких, называемым аденокарциномой легкого.(Эти виды рака также называют «неквамозным немелкоклеточным раком легкого».) В настоящее время около 85 процентов случаев рака легкого представляют собой немелкоклеточный рак легкого, и из них более 50 процентов составляют аденокарциномы легкого.

Мутации EGFR:

• Чаще встречается у женщин, чем у мужчин. (Существует много других различий между раком легких у женщин и раком легких у мужчин)
• Наиболее часто встречается у людей с аденокарциномой легкого (но может быть найдено у людей с другими подтипами немелкоклеточного рака легкого.)
• Часто встречается у никогда не курящих или людей, которые курили только слегка. (Никогда не курящий - это тот, кто за свою жизнь выкурил 100 или менее сигарет.) Хотя 15% случаев рака легких в целом выражают EGFR, рак легких у некурящих гораздо чаще имеет эту мутацию.
• Чаще встречается у молодых людей с раком легких. (Мутации EGFR присутствуют примерно в 50% случаев рака легких у молодых людей.)
• Чаще встречаются у азиатов, особенно у людей восточноазиатского наследия.
• Реже встречается у афроамериканцев, чем у кавказцев.

Тестирование генов

Теперь рекомендуется каждый при немелкоклеточном раке легких - особенно при аденокарциноме легкого - проведите молекулярное профилирование (генное тестирование) на их опухолях, чтобы найти наличие генетических аномалий в их клетках рака легкого.

Может быть странно слышать о генных мутациях в ваших раковых клетках со всеми разговорами о генах и раке молочной железы. В отличие от наследственных генных мутаций, которые вы носите с рождения, мутации, которые обнаруживаются при молекулярном профилировании, являются приобретенными генными мутациями (соматическими мутациями). Эти мутации не присутствуют при рождении, но развиваются позднее в жизни в процессе клетка становится раковой клеткой.

Раковые клетки могут иметь много мутаций, но только некоторые из них непосредственно вовлечены в процесс рака. Эти мутации приводят к выработке аномальных белков, которые определяют рост и развитие раковой клетки. Эти аномальные белки «управляют» ростом и распространением рака и поэтому генетические мутации, ответственные за их производство, называются «мутациями-драйверами». Некоторые, но не все «мутации водителя» также являются целевыми мутациями »или« действующими мутациями », что относится к тому факту, что они могут быть направлены на лекарство.

По оценкам, мутации водителя присутствуют у 60 процентов людей с аденокарциномой легкого, и ожидается, что это число, а также мутации водителя при других формах рака легкого будут расти по мере того, как наше понимание биологии рака возрастает. Общие мутации драйвера включают в себя:

• Мутации EGFR
• ALK перестановки
• ROS1 перестановки
• MET усиления
• KRAS мутации
• Мутации HER2

Для некоторых из этих нарушений, целевые методы лечения теперь доступны. Эти препараты специфически воздействуют на раковые клетки и часто имеют меньше побочных эффектов, чем традиционные химиотерапевтические препараты - препараты, которые нацелены все быстро растущие клетки.

Кроме того, проводятся клинические испытания для других типов мутаций и генетических изменений, а также для различных типов рака легких. Как правило, люди не имеют более одной из этих мутаций. Например, маловероятно (но не невозможно) для человека с мутацией EGFR также иметь перестройку ALK или мутацию KRAS в своих клетках рака легких.

диагностика

Тканевая биопсия

Для того, чтобы сделать анализ гена, нужно будет взять образец вашей опухоли. В большинстве случаев для тестирования требуется образец ткани, полученный во время биопсии легкого. Это может быть сделано с помощью биопсии иглой, во время бронхоскопии или с помощью открытой биопсии легкого. Иногда тестирование проводится на опухоли, которая была полностью удалена во время хирургии рака легких.

Жидкая биопсия

В июне 2016 года был одобрен новый тест на жидкую биопсию для выявления мутаций EGFR. В отличие от более инвазивных биопсий тканей, это исследование может быть сделано с помощью простого анализа крови. В настоящее время эти тесты все еще считаются исследовательскими и не используются в одиночку для диагностики и лечения рака легких, но дают многообещающие результаты. Надеемся, что в будущем эти тесты предложат возможность мониторинга людей с EGFR-положительным раком легких в реальном времени. В настоящее время мы узнаем, что опухоль стала устойчивой к лечению, которое нацелено на EGFR, когда она не реагирует (начинает расти или распространяться) при сканировании легких. Жидкие биопсии дадут врачам возможность узнать, как опухоль стала резистентной - и, следовательно, перейти на более эффективную терапию - раньше, чем это возможно.

Генетические изменения в раковых клетках

Чтобы лучше понять молекулярное профилирование и целевую терапию рака легких, полезно определить несколько основных генетических принципов. Существует несколько различных типов генетических изменений, которые могут происходить в раковых клетках. Они включают:

• Мутации. Мутация - это изменение последовательности ДНК, из которой состоит ген.
• Перестановки - В перестановках последовательность ДНК переставляется.
• Транслокации - эти изменения происходят, когда часть гена на одной хромосоме перемещается в другую область ДНК.
• Слияние генов - ген слияния возникает, когда транслокация объединяет два гена, которые обычно не вместе.
• Амплификация относится к производству множественных копий гена и распространена в раковых клетках.

Существуют также разные типы мутаций. Некоторые из них, упрощенно, включают в себя:

• Точечные мутации - точечная мутация относится к мутации, в которой одно основание заменяет другое.
• Удаления - При удалении часть генетического материала теряется или удаляется из гена.
• Вставки - при вставке к гену добавляется кусок генетического материала.

Типы

Мутация EGFR не относится к аномалии одного гена. Скорее, существует много различных типов мутаций EGFR, которые различаются как по типу мутации (как описано выше), так и по локации мутации в гене. Другими словами, есть много способов, которыми EGFR может быть изменен генетически

Мутации в EGFR могут происходить в разных местах 18-18 экз. наиболее общий Мутации EGFR (около 90 процентов) представляют собой либо делеции 19 экзона (отсутствует генетический материал), либо точечные мутации L858 экзона 21. (См. Мутации T790 ниже, которые часто встречаются с резистентностью.)

лечение

В настоящее время существует три одобренных FDA лекарства для лечения EGFR-положительной аденокарциномы легкого, а также одно для плоскоклеточного рака и одно для EGFR-положительного резистентного рака легкого. Эти препараты называются ингибиторами тирозинкиназы. Они блокируют активность белка EGFR.

Одобренные лекарства для аденокарциномы легких включают в себя:

• Тарцева (эрлотиниб)
• Гилотриф (афатиниб)
• Иресса (гефитиниб)

Одобренные лекарства для мутаций T790 включают в себя:

• Тагриссо (осимертиниб)

Вы можете услышать, как ваш онколог говорит о «поколениях» этих препаратов. Тарцева является ингибитором EGFR первого поколения, Gilotrif является вторым поколением и Tagrisso, ингибитором EGFR третьего поколения.

Ингибиторы EGFR для аденокарциномы легкого

С четырьмя доступными препаратами первой линии для EGFR-положительной аденокарциномы легких, как врачи выбирают, какой из этих ингибиторов тирозинкиназы может лучше всего подойти для вашего конкретного рака?

Выбор конкретного ингибитора EGFR во многом зависит от предпочтений вашего онколога (и вашего местоположения). маленький различия. Iressa имеет наименьшее количество побочных эффектов и может считаться лучшим выбором для тех, кто страдает от других серьезных заболеваний или у пожилых людей. Напротив, Gilotrif может иметь несколько большие побочные эффекты (особенно язвы в полости рта), но может также иметь большую общую выгоду выживания. Gilotrif может также работать немного лучше для людей с делецией гена экзона 19.

Для людей с мутациями EGFR, у которых также имеются метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы, в настоящее время рекомендуется использовать первую линию Tagrisso, если она имеет высокую скорость проникновения в спинномозговую жидкость. (Многие лекарства не могут достичь головного и спинного мозга, поскольку они не могут пройти через гематоэнцефалический барьер.)

Есть, однако, много других факторов, которые ваш онколог захочет рассмотреть с вашим конкретным раком.

EGFR и плоскоклеточная карцинома легких

Путь EGFR также может быть направлен на людей с плоскоклеточной карциномой легких, у которых нет мутаций EGFR, но по другому механизму.

Вместо мутации EGFR, вызывающей эти раковые заболевания, рост связан с Усиление EGFR, И вместо использования ингибиторов тирозинкиназы для нацеливания на мутацию EGFR, антитела против EGFR Это класс лекарственных препаратов, которые используются для связывания с EGFR на внешней стороне клетки (при раке, у которого нет мутации EGFR) для прерывания сигнального пути.

Portrazza (necitumumab) был одобрен в 2015 году наряду с химиотерапией для людей с запущенной плоскоклеточной карциномой легких, которые ранее не получали лечения. Portrazza - это моноклональное антитело (антропогенное антитело), ​​которое блокирует активность EGFR. Препараты для лечения антител против EGFR, такие как препараты Erbitux (цетуксимаб) и Vectibix (панитумумаб), также использовались для лечения других видов рака.

В отличие от препаратов, применяемых для лечения аденокарциномы, которые вводятся перорально, препарат Portrazza для лечения анти-EGFR вводится внутривенно.

Устойчивость к лечению

К сожалению, хотя рак легкого может поначалу очень хорошо реагировать на ингибиторы тирозинкиназы, с течением времени он почти всегда становится резистентным. Однако время до развития резистентности может значительно варьироваться. Хотя среднее время между началом терапии и развитием резистентности составляет от 9 до 13 месяцев, эти лекарства оставались эффективными для некоторых людей в течение многих лет.

В настоящее время мы обычно обнаруживаем, что опухоль становится резистентной, когда она начинает снова расти или распространяться. В это время часто проводится повторная биопсия с последующим молекулярным профилированием. Как отмечалось выше, есть надежда, что жидкие биопсии станут способом определения, когда опухоль станет резистентной в будущем.

Лечение резистентного EGFR положительного рака легких

Так же, как существует несколько различных типов мутаций EGFR, существует несколько механизмов, благодаря которым рак может стать устойчивым. Раковые клетки постоянно меняются, и часто развиваются мутации, которые делают их устойчивыми к используемым лекарствам.

Примерно у половины людей развивается вторая мутация - делеция экзона 20, называемая EGFR T790. Эта мутация затрагивает область EGFR, с которой связываются ингибиторы тирозинкиназы первой и второй линии (такие как Tarceva), что делает неэффективными все три вышеуказанных препарата (Tarceva, Gilotrif и Iressa). Для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с положительной мутацией EGFR T790 в настоящее время одобрен препарат Tagrisso или AZD9291 (осимертиниб). Тем не менее, так же, как резистентность развивается с препаратами первого поколения, приобретенная резистентность может развиваться и к ингибиторам тирозинкиназы третьего поколения. Надеемся, что лекарства для устойчивых опухолей будут продолжать разрабатываться, так что многие люди смогут жить с раком легких как формой хронического заболевания - не вылеченного, а подконтрольного этим лекарствам.

Ссылка на бюстгальтер в метастазах

К сожалению, из-за наличия гематоэнцефалического барьера - области тесно сплетенных клеток, которые выстилают капилляры в мозге - многие из этих лекарств не могут достичь раковых клеток, которые попали в мозг. Гематоэнцефалический барьер предназначен для ограничения доступа токсинов к мозгу, но, к сожалению, часто препятствует попаданию химиотерапии и целевых препаратов в мозг. Поскольку рак легких имеет тенденцию распространяться в мозг, это является серьезной проблемой для людей с раком легких с метастазами в мозг.

Одно лекарство, которое в настоящее время изучается в клинических испытаниях, - AZD3759, было разработано для проникновения через гематоэнцефалический барьер, и есть надежда, что этот препарат или другие оцениваемые могут помочь тем, у кого EGFR мутационно-положительный рак легких, у которых также имеются метастазы в мозг или лептоменингеальная болезнь.,

Побочные эффекты лечения

Наиболее распространенным побочным эффектом ингибиторов тирозинкиназы, который присутствует примерно у 80 процентов людей, является кожная сыпь. Реже может возникнуть диарея.

Кожные высыпания Tarceva (erlotinib) (и сыпи от других ингибиторов тирозинкиназы) напоминают прыщи, возникающие на лице, верхней части груди и спине. Согласно аспекту сыпи, если нет белых головок, используется актуальный крем для кортикостероидов (например, крем для гидрокортизона). Если присутствуют белые головы и сыпь выглядит инфицированной, используются пероральные антибиотики. Иногда дозу лекарств нужно будет уменьшить.

Клинические испытания

Как отмечалось ранее, был достигнут огромный прогресс как в выявлении генетических изменений при раке легкого, так и в адресной терапии для лечения этих изменений. В настоящее время проводится множество клинических исследований, посвященных изучению других препаратов для лечения рака легких с положительной мутацией EGFR, а также методов лечения других молекулярных изменений в раковых клетках.

По данным Национального института рака, люди с раком легких должны рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях. Многие из используемых в настоящее время лекарств были доступны только как часть клинического испытания совсем недавно. Несколько организаций по лечению рака легких работали вместе, чтобы сформировать службу соответствия клиническим испытаниям рака легких для всех, кто болен раком легких. С помощью этой бесплатной услуги врачи могут сопоставить ваш конкретный рак легкого с клиническими испытаниями, проводимыми в любой точке мира.

Поддержка и Копинг

Если у вас недавно был диагностирован рак легких, вы делаете одну из лучших вещей, которую вы можете делать - находить время, чтобы узнать о своем раке. Вот несколько советов о том, как найти хорошую информацию о раке в Интернете, а также некоторые из первых шагов, которые необходимо предпринять, когда вам поставили новый диагноз.

В дополнение к изучению вашего рака, умение защищать себя как больного раком имеет значение для многих. Хотя вы, возможно, более привыкли к розовым лентам, чем к белым лентам рака легких, сообщество поддержки рака легких является сильным и крепнет. Многие люди считают полезным участвовать в этих группах поддержки и сообществах не только как способ получить поддержку от кого-то, кто «был там», но и как способ оставаться в курсе последних исследований по этой болезни.

Лечение - и, к счастью, показатели выживаемости - для рака легких улучшаются, и есть большая надежда. В период с 2011 по 2015 год было одобрено больше новых методов лечения, чем за 40-летний период, предшествующий 2015 году. Тем не менее, рак - это марафон, а не спринт. Если вы справляетесь с раком, обратитесь к своей семье и друзьям и позвольте им помочь вам. Временами полезно поддерживать позитивное отношение к раку, но убедитесь, что у вас есть несколько близких друзей, с которыми вы можете быть полностью открытыми и выражать свои не столь позитивные и испуганные чувства. Если диагноз поставлен вашему близкому человеку, проверьте эти мысли о том, каково это на самом деле жить с раком.