Является ли ВИЧ сегодня менее вирулентным или более?

В декабре 2014 года два исследования, посвященные сравнительной вирулентности ВИЧ в южной части Африки и Европе, соответственно, сделали два совершенно разных вывода.

Первый, проведенный в Ботсване и Южной Африке, предполагал, что адаптация вируса к определенным разновидностям генов, устойчивых к ВИЧ - так называемый человеческий лейкоцитарный антиген B (HLA-B) - эффективно ослабляет способность вируса к репликации, тем самым замедляя прогрессирование заболевания. Второй, который следовал за группой европейских пациентов в течение нескольких лет, определенно изучал среднюю вирусную нагрузку и количество CD4 сразу после острой стадии инфекции и пришел к выводу, что с точки зрения только прогрессирования заболевания ВИЧ стал намного более вирулентным с более быстрым прогрессирование заболевания.

Как это возможно, что эти два исследования закончились такими поразительно разными интерпретациями? Это просто случай сомнительного дизайна исследования, или возможно, что изменчивость вируса от континента к континенту - или даже от страны к стране - привела группы ученых в совершенно противоположные направления?

Измерение вирулентности ВИЧ в Ботсване и Южной Африке

В первом исследовании ученые из Оксфордского университета, возглавляемого ведущим исследователем Ребеккой Пэйн, задались вопросом, могло ли присутствие определенных генов HLA-B - тесно связанных с более медленным прогрессированием заболевания и лучшим вирусным контролем - вызывать мутации в ВИЧ, которые могли бы эффективно ослабить его "вирусный фитнес".

Ранее проведенные исследования показали, что в некоторых группах населения этот редкий мутант с ВИЧ-устойчивостью имеет более высокий процент: от 75% в Японии до 20% в Южной Африке. Рассматривая это несоответствие, исследователи начали задумываться о том, может ли это в какой-то мере способствовать огромным различиям в эпидемии между странами с низкой распространенностью, такими как Япония, и гипер-распространенными регионами, такими как страны Африки к югу от Сахары.

Поскольку уровень распространенности ВИЧ в Японии все еще относительно низок, исследователи сосредоточили свои исследования на группе пациентов в Ботсване, стране, в которой эпидемия ВИЧ достигла своего пика в 2000 году, и сравнили ее с сопоставимой группой в Южной Африке, которая достигла только его пик в 2010 году.

Первоначальный опрос выявил, что средняя вирусная нагрузка среди нелеченных пациентов в Ботсване, где заболевание «старше», была намного ниже, чем в Южной Африке, где заболевание на десять лет «моложе» (15 350 копий / мл против 29 350 копий / мл соответственно). Кроме того, несмотря на то, что число CD4 на 50 клеток / мл ниже, чем в Южной Африке, у ботсванцев с ВИЧ, как правило, дольше, что указывает на менее вирулентный подтип.

Получив эти доказательства, исследователи изучили генетическую структуру ВИЧ пациентов и обнаружили, что у большего числа ботсванцев была мутация «спасения» HLA-B (это означает, что вирус адаптировался к присутствию молекулы HLA). избежать обнаружения). При этом ученые полагали, что «приспособленность» вируса, возможно, была ослаблена, что замедляет его способность к размножению, а также способность повреждать иммунную систему пациента.

В целом, 46% из ботсванской когорты имели ключевые мутации HLA-B по сравнению с 38% южноафриканцев. Анализы в пробирках, похоже, подтверждают эту гипотезу: ВИЧ из образца Ботсвана размножается на 11% медленнее, чем из Южной Африки.

На основании статистических данных дородовых женских консультаций Пейн и ее команда также предположили, что вирулентность ВИЧ, возможно, начала уменьшаться и в Южной Африке, при этом средняя вирусная нагрузка среди нелеченных женщин снизилась с 13 550 в 2002–2005 годах до 5750 в 2012 году. 2013.

Измерение вирулентности ВИЧ в европейской группе CASCADE

В европейском исследовании использовался гораздо более простой, реальный подход, в котором данные пациентов из многолетней общеевропейской когорты CASCADE были проанализированы с 1979 по 2002 год. В своем исследовании исследователи CASCADE сосредоточили внимание на двух ключевых факторах:

• среднее количество CD4 после сероконверсии (которое определяет, насколько глубоко ВИЧ-инфекция ослабила иммунную систему человека), и;
• средняя вирусная «уставка» (где вирусная нагрузка устанавливается после острой стадии инфекции, причем более высокие вирусные нагрузки обычно коррелируют с более быстрым прогрессированием заболевания).

В своем ретроспективном анализе исследователи обнаружили, что среднее количество CD4 снизилось с 770 клеток / мл в 1979 году до 570 клеток / мл в 2002 году, в то время как средняя вирусная уставка почти утроилась с 11 200 в 1979 году до 31 000 в 2002 году.

Еще большее беспокойство вызывает скорость, с которой заболевание, похоже, прогрессирует из года в год у людей с ВИЧ. Согласно исследованию, среднее время, которое потребовалось пациенту для снижения уровня CD4 ниже 350 - стадии, на которой рекомендуется антиретровирусная терапия, - сократилось с семи лет в 1979 году до всего лишь 3,4 года к 2002 году.

Ключевые различия в исследованиях

Обе части исследований в конечном итоге имеют свои ограничения, при этом планы исследований, вероятно, будут стимулировать дебаты как среди ученых, так и среди политиков. Среди ключевых отличий:

• В то время как африканское исследование рассмотрело статистические данные более чем 2000 пациентов в Ботсване и Южной Африке, фактическое число пациентов, включенных в выборку репликативной способности, было не только небольшим (16 из Южной Африки и 63 из Ботсваны), но и взятым в один момент времени., Напротив, почти 16 000 пациентов были включены в когорту CASCADE, все из которых были исследованы в течение гораздо более длительных периодов времени.
• Хотя Пэйн и ее команда сосредоточились на влиянии HLA-индуцированных мутаций на вирусную нагрузку пациента, они не смогли показать, что наличие этих мутаций оказало какое-либо влияние на истощение CD4. В отличие от этого, исследователи CASCADE считали, что динамическая нагрузка CD4 / вирус является центральной для установления вирулентности ВИЧ. Они также ограничивали включение только теми пациентами, которым был поставлен диагноз в течение трех месяцев после заражения, обеспечивая более четкую отправную точку для измерения прогрессирования заболевания / истощения CD4.
• Тем не менее, важно отметить, что команда CASCADE провела анализ чувствительности только на белых геях (чтобы лучше обеспечить общность в истории лечения и вирусной совокупности). В то время как анализ показал, что в целом в Европе уровень вирулентности может выровняться - при снижении вирусной нагрузки в сообществе с 31 000 в 2002 г. до 25 500 в 2008 г. - этого нельзя сказать о геях.Поскольку известно, что быстрое распространение ВИЧ среди популяции гомосексуальных мужчин (наряду с более высокими уровнями воздействия лечения) привело к большему генетическому разнообразию и передаваемой резистентности, возможно, что вирусная подгруппа, затрагивающая эту группу, может на самом деле быть более вирулентными.
• В отличие от этого, африканское исследование было проведено в странах, где гетеросексуальный секс был не только основным способом передачи, но и до недавнего времени гораздо меньше людей подвергались ВИЧ-терапии. В результате генетическое разнообразие ВИЧ в южной части Африки считается гораздо меньшим, при этом некоторые исследования показывают, что региональная изменчивость вируса может привести к глубоким различиям в вирулентности ВИЧ.

Короче говоря, несмотря на недостатки в африканском исследовании и ограничения в исследовании CASCADE, оба вывода вполне могут быть правильными. Дальнейшие исследования ожидаются от обеих команд.