Adrenoleukodystrophy (ALD) - Болезнь Лоренцо

Адренолейкодистрофия (ALD) - наследственное дегенеративное заболевание, при котором мембрана вокруг нервных клеток, называемая миелином, начинает разрушаться. По мере прогрессирования заболевания ALD может вызывать множество неврологических симптомов, включая гиперактивность, судороги, потерю двигательных навыков, проблемы с речью и слухом, слепоту и, в конечном итоге, невосприимчивую деменцию.Обращая на себя внимание мира через фильм 1992 года «Масло Лоренцо», ALD иногда также называют болезнью Лоренцо «Масло».

ALD является чрезвычайно редким генетическим заболеванием, поражающим одного на каждые 21 000 рождений мужчин и один случай на каждые 16 000 рождений женщин. Это может быть точно диагностировано с помощью генетического теста, способного обнаружить мутацию, известную как ABCD1. Один и тот же тест можно использовать для скрининга пренатального, новорожденного и до зачатия

В то время как появление симптомов может варьироваться от раннего детства до более поздних взрослых лет, мальчики младшего возраста наиболее сильно страдают от смерти, которая обычно происходит от одного до 10 лет после первого появления симптомов.

Образцы наследования

Симптомы ALD могут варьироваться в зависимости от пола и стадии жизни, когда они появляются впервые. ALD - это рецессивное расстройство, связанное с Х, что означает, что генетическая мутация находится на Х-хромосоме, одной из двух, определяющих пол человека. У самок две Х-хромосомы (ХХ), а у самцов одна Х-хромосома и одна Y (ХY).

Вообще говоря, мужчины чаще всего страдают от Х-сцепленного рецессивного расстройства, в то время как женщины, как правило, являются носителями мутации. На это есть несколько причин:

• Если у пары есть мальчик, мать внесет Х-хромосому с мутацией ABCD1, а отец внесет Y-хромосому. Поскольку у большинства матерей будет одна пораженная Х-хромосома и одна нормальная Х-хромосома, у мальчика будет 50/50 шансов унаследовать АЛД.
• Если у пары есть девушка, крайне редко, когда мать и отец вносят вклад в мутацию ABCD1. В большинстве случаев у девочки будет одна нормальная Х-хромосома. В таком случае заболевание может развиваться, но оно будет намного слабее, поскольку нормальная Х-хромосома будет доминировать над Х-хромосомой с рецессивной мутацией ABCD1.

причины

Мутация гена ABCD1 вызывает истощение белка, необходимого организму для расщепления молекул жира, известных как жирные кислоты с очень длинной цепью (VLCFA). В результате накопление VLCFA оказывает воспалительный эффект, постепенно разрушая миелиновую оболочку клеток, которые составляют белое вещество мозга. Это также непосредственно нарушает функцию надпочечников и яичек, которые вырабатывают гормоны.

Почему эти клетки поражены, а не другие, до сих пор неясно, учитывая, что концентрация VLCFA будет одинаковой во всем организме. Более того, высокие концентрации VLCFA в крови не обязательно соответствуют симптомам ALD. На самом деле, у некоторых людей с высокой концентрацией симптомы будут слабее, в то время как у женщин иногда в крови будут совершенно нормальные значения VLCFA.

В целом, однако, 99 процентов мужчин с мутацией ABCD1 будут иметь аномальные концентрации VLCFA.

симптомы

Даже если ребенок унаследует мутацию ABCD1, симптомы, которые он может испытывать, могут сильно различаться. В итоге может быть много разных вариаций мутации (генотипов), каждый из которых соответствует разной экспрессии заболевания (фенотипа).

Хотя ученые еще не до конца понимают эти различия, они смогли описать фенотипы, основываясь на общих характеристиках у мужчин и женщин, в частности, о возрасте начала и типичном течении заболевания.

Мужчины ALD Фенотипы

Около 35 процентов случаев БАС развиваются в возрасте до 11 лет. В то время как мужчины в возрасте от 21 до 37 лет представляют еще большую группу (46 процентов), проявления этого заболевания часто будут менее серьезными, а в некоторых случаях могут никогда не прогрессировать выше определенный этап.

Четыре наиболее распространенных мужских фенотипа можно описать следующим образом:

• Детство церебрального ALD Встречается в возрасте от 3 до 11 лет и ассоциируется со снижением неврологической функции, начиная с эмоциональной нестабильности, гиперактивности и разрушительного поведения и заканчивая судорогами, спастичностью, недержанием мочи, потерей двигательных навыков, слепотой и возможной невосприимчивостью слабоумие.
• Подростковый ALD встречается между 11 и 21 с теми же симптомами, что и детская церебральная ALD, хотя развивается медленнее.
• Адреномиелоневропатия (AMN) возникает между 21 и 37 и характеризуется прогрессирующей нервной болью (нейропатией), нарушением двигательной и сенсорной функции и сексуальной дисфункцией. Около 40 процентов будут прогрессировать до церебральной ALD.
• Взрослый ALD это тип, который все признаки мозгового ALD, но без предшествующих симптомов AMN.

Целых 50 процентов мальчиков с ALD в возрасте до 8 лет не будут испытывать церебральную форму заболевания, а вместо этого развиваться Болезнь Эддисонарасстройство, при котором надпочечники не вырабатывают достаточного количества гормонов для нормального функционирования организма. Также известные как недостаточность надпочечников, симптомы, как правило, неспецифичны и включают усталость, тошноту, потемнение кожи и головокружение при стоянии.

Есть некоторые люди с мутацией ABCD1, у которых вообще нет никаких симптомов ALD. Трудно сказать, сколько из них дано, что БАС обычно диагностируется только при появлении симптомов. Только если проводится обследование новорожденного, ребенок может быть идентифицирован и отслежен (подробнее о тестировании ниже).

Женские симптомы ALD

Симптомы АЛД у женщин имеют тенденцию развиваться только в зрелом возрасте и будут значительно слабее, чем у мужчин. На самом деле, большинство женщин в возрасте до 30 лет будут совершенно без симптомов. Единственным исключением является болезнь Аддисона, которая может развиться в любом возрасте, но поражает только около 1 процента женщин с БАС.

Обычно только после 40 лет появляются характерные симптомы, которые широко классифицируются по следующим фенотипам:

• Легкая миелопатия затронет 50 процентов женщин с БАС, вызывая ненормальные и иногда неприятные ощущения в ногах, а также преувеличенные рефлексы.
• Умеренная до тяжелой миелопатии, затрагивающая 15 процентов женщин, характеризуется симптомами мужской AMN, хотя и более легкой.
• Церебральный ALD затрагивает только около 2 процентов женщин с БАД.

диагностика

ALD может быть трудно обнаружить, так как болезнь имеет очень много вариаций и часто путается с другими более распространенными расстройствами, особенно на ранних стадиях. Это включает синдром дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) и рассеянный склероз (МС), еще одно заболевание, вызванное демиелинизацией нерва.

Если есть подозрение на ALD, первым шагом будет измерение концентрации VLCFA в образце крови. Это выполняется с помощью теста, известного как газовая хроматография-масс-спектрометрия, которые могут обнаруживать и измерять конкретные соединения на основе их светопоглощающих свойств. Если значения VLCFA высоки, генетическое тестирование будет выполнено для подтверждения наличия мутации ABDC1.

Если выявляются церебральные симптомы, то визуальный тест, известный как магнитно-резонансная томография (МРТ) можно заказать. МРТ, которая использует магнитные поля и радиоволны для визуализации органов, способна измерять незначительные изменения в белом веществе мозга. Изменения, если таковые имеются, могут быть измерены с помощью системы, известной как оценка Лоэса, которая оценивает степень выраженности аномалий мозга по шкале от 0 до 34. Любая оценка выше 14 считается серьезной.

ALD скрининг

Генетическое тестирование также может быть использовано для скрининга мутаций ABCD1 у беременных женщин и новорожденных. В настоящее время Калифорния, Коннектикут, Флорида, Мичиган, Миннесота, Небраска, Нью-Джерси, Нью-Йорк, Пенсильвания, Теннесси и Вашингтон включают ALD в стандартную группу скрининговых тестов для новорожденных.

Конечно, проблема скрининга заключается в том, что наличие мутации ABCD1 не может предсказать, насколько серьезными могут быть симптомы, если таковые имеются. С другой стороны, это может помочь обеспечить немедленное лечение, если и когда появятся симптомы.

Генетический тест также может быть использован для скрининга до зачатия. В таком случае, если женщина дает положительный результат на мутацию ABCD1, что означает, что одна из ее Х-хромосом несет мутацию ABCD1, у пары будет 50-процентный шанс иметь ребенка в той или иной форме БАС. Если мать дает положительный результат, отец также может быть проверен, но крайне маловероятно, что он также будет нести мутацию ABCD1, если у него нет ALD и ему не был поставлен диагноз.

лечение

Раннее выявление мутации ABCD1 имеет жизненно важное значение для эффективного лечения ALD. Из используемых в настоящее время методов лечения только трансплантация стволовых клеток крови (также известная как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) способна остановить потерю миелина, которая является центральной для развития церебральной ALD.

Между тем, заместительная гормональная терапия может быть использована для лечения болезни Аддисона. Со своей стороны, масло Лоренцо, диетическое вмешательство, остается весьма спорным лечением с небольшим количеством клинических данных в поддержку его использования.

Трансплантация стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) представляет собой сложный процесс, при котором ребенок с ALD сначала подвергается высокодозной химиотерапии и, возможно, облучению для ослабления иммунной системы, чтобы он не отклонял донорские стволовые клетки. После этого стволовые клетки соответствующего донора будут собираться из костного мозга или циркулирующей крови и переливаться реципиенту.

Когда костный мозг начинает «поглощать» эти клетки, он начинает продуцировать белки, способные разрушать накопившуюся VLCFA, обычно в течение месяцев или даже недель.

Хотя было показано, что HSCT продлевает жизнь и предотвращает более разрушительные аспекты ALD, эффективность лечения может варьироваться. Более того, сам процесс настолько требователен, что некоторые дети, лишенные иммунной защиты, умрут от инфекции до того, как будут достигнуты преимущества лечения. Именно по этой причине HSCT выполняется только в том случае, если развиваются симптомы церебральной ALD, а именно у мальчиков или мужчин.

Первая успешная трансплантация состоялась в 1990 году, и с тех пор было много других. Мальчики реагируют лучше, чем взрослые, и, как правило, демонстрируют заметное улучшение своих баллов по Loes. Хотя пересадка не обязательно улучшает все симптомы, она, по-видимому, предотвращает дальнейшее ухудшение неврологической или психиатрической функции, согласно исследованию из Университета Миннесоты.

Единственное, что HSCT не восстанавливает - это надпочечниковая недостаточность.

При выполнении у мужчин HSCT, по-видимому, останавливает, а не обращает симптомы ALD. Хотя психические функции обычно стабилизируются, моторные функции, как правило, ухудшаются, несмотря на лечение. Более того, согласно исследованию, проведенному в больнице Necker-Enfants Malades в Париже, риск смерти, связанной с трансплантацией, высок. Из 14 взрослых мужчин, включенных в исследование, шесть умерли в результате прямого заражения после трансплантации.

Гормонозаместительная терапия

Поскольку недостаточность надпочечников, то есть болезнь Аддисона, не может быть устранена с помощью трансплантации стволовых клеток, необходима гормональная заместительная терапия (ЗГТ) для замены гормонов, не вырабатываемых надпочечниками. В зависимости от тяжести симптомов это может включать:

• Пероральные кортикостероидные препараты, такие как преднизон или кортеф (гидрокортизон), принимаемые от одного до трех раз в день
• Пероральный Флоринеф (флудрокортизона ацетат), принимаемый один или два раза в день

Инъекции кортикостероидов могут быть сделаны, если вы не можете терпеть устные версии.Побочные эффекты ЗГТ включают тошноту, головные боли, бессонницу, изменения настроения, медленное заживление ран, легкие кровоподтеки, мышечную слабость, менструальные изменения, судороги и развитие высокого кровяного давления, остеопороза или глаукомы.

Масло Лоренцо

Масло Лоренцо было разработано Аугусто и Микаэлой Одоне в 1985 году как последняя попытка вылечить их сына Лоренцо, у которого уже были серьезные церебральные симптомы БАС. Первоначально считалось, что лечение, состоящее из рапсового масла и оливкового масла, останавливает и даже полностью изменяет течение болезни.

Хотя масло Лоренцо может фактически нормализовать концентрацию VLCFA в крови, не было показано, что его использование замедляет неврологическое ухудшение или улучшает функцию надпочечников. Это говорит о том, что VLCFA играет меньшую роль в прогрессировании заболевания после его установления.

Кроме того, нет никаких доказательств того, что масло Лоренцо может либо предотвращать, либо задерживать развитие ALD у людей с мутацией ABCD1, у которых нет симптомов, что еще больше подчеркивает, как много нам еще нужно узнать об этом заболевании.