Неисправный механизм мишеней Джакафи при полицитемии вера

Мы живем в удивительные времена, когда мы не только лучше понимаем механизмы болезни, но и как нацеливаемся на эти механизмы с помощью недавно открытых лекарств. Например, Jakafi (руксолитиниб) стал первым одобренным FDA препаратом для лечения полицитемии вера, и он работает путем ингибирования ферментов Janus Associated Kinase 1 (JAK-1) и Janus Associated Kinase 2 (JAK-2). Наряду с другими клеточными изменениями эти ферменты теряют популярность у людей с полицитемией.

Что такое полицитемия вера?

Полицитемия вера является редким заболеванием крови. Это коварное заболевание, которое обычно проявляется в более позднем возрасте (люди в возрасте старше 60 лет) и в конечном итоге вызывает тромбоз (мозговой инсульт) у одной трети всех пострадавших. Как мы все знаем, инсульт может быть смертельным, поэтому диагноз PV довольно серьезен.

История о том, как работает PV, начинается в костном мозге. Наш костный мозг отвечает за выработку наших клеток крови. Различные типы клеток крови в нашем теле играют разные роли.Эритроциты доставляют кислород к нашим тканям и органам, лейкоциты помогают бороться с инфекцией, а тромбоциты останавливают кровотечение. У людей с PV есть мутация в мультипотентных кроветворных клетках, которая приводит к избыточному производству эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Другими словами, при PV клетки-предшественники, которые дифференцируются в эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, выбрасываются в перегрузку.

Слишком много чего-либо бесполезно, и в случае PV слишком много клеток крови могут испортить наши кровеносные сосуды, вызывая все виды клинических проблем, включая следующие:

• Головная боль
• слабость
• зуд (зуд, который классически появляется после горячего душа или ванны)
• головокружение
• потение
• тромбоз или чрезмерное свертывание крови (тромбы могут закупоривать артерии и вызывать инсульт, сердечный приступ и легочную эмболию, или закупоривать вены, такие как воротная вена, которая питает печень, вызывая тем самым повреждение печени.)
• кровотечение (слишком много клеток крови, многие из которых являются дефектными тромбоцитами, может вызвать кровотечение)
• Спленомегалия (Селезенка, которая фильтрует мертвые эритроциты, набухает из-за увеличенного количества клеток крови в PV.)
• эритромелалгия (боль и тепло в области пальцев вызваны слишком большим количеством тромбоцитов, препятствующих кровотоку в пальцах рук и ног, что может привести к смерти и ампутации пальцев).

PV также может осложнять другие заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца и легочная гипертензия, как из-за увеличения количества кровяных клеток, которые блокируют кровообращение, так и из-за гиперплазии гладких мышц или чрезмерного роста, которые еще больше сужают кровоток. (Гладкая мышца образует стенки наших кровеносных сосудов, и повышенное количество клеток крови, вероятно, выделяет больше факторов роста, которые вызывают утолщение гладкой мышцы.)

У меньшинства людей с ФВ развивается миелофиброз (когда костный мозг истощается или «изнашивается» и наполняется бесполезными и наполненными фибробластами, приводящими к анемии) и в конечном итоге даже острым лейкозом. Имейте в виду, что PV часто называют миелопролиферативное новообразование или рак, потому что, как и другие виды рака, это приводит к патологическому увеличению числа клеток. К сожалению, у некоторых людей с PV лейкемия представляет собой конец линии на континууме рака.

Jakafi: препарат, который борется с полицитемией вера

Люди в плеторической фазе PV или фазе, характеризующейся повышенным количеством клеток крови, получают паллиативные вмешательства, которые смягчают симптомы и улучшают качество жизни. Наиболее известным среди этих методов лечения является, вероятно, кровопускание или кровотечение, чтобы уменьшить количество клеток крови.

Специалисты также лечат PV миелосупрессивными (например, химиотерапевтическими) агентами - гидроксимочевиной, бусульфаном, 32р и, совсем недавно, интерфероном, которые подавляют избыточное производство клеток крови. Миелосупрессивное лечение повышает чувство благополучия пациента и, как считается, помогает людям с ПВ жить дольше. К сожалению, некоторые из этих лекарств, такие как хлорамбуцил, несут риск развития лейкемии.

Для людей с PV, которые имеют проблемы с переносимостью или не реагируют на гидроксимочевину, миелосупрессивный агент первого ряда, Jakafi был одобрен FDA в декабре 2014 года. Jakafi работает, подавляя фермент JAK-1 и JAK-2, который мутирует у большинства людей. с PV. Эти ферменты участвуют в крови и иммунологическом функционировании, процессы, которые являются ненормальными у людей с PV.

Исследования показывают, что у 21 процента людей, которые не переносят или не реагируют на оксимочевину, Jakafi уменьшает размер селезенки (уменьшает спленомегалию) и уменьшает потребность в флеботомии. Исследования показывают, что даже при наличии наилучших альтернативных методов лечения только 1 процент таких людей получил бы такую ​​выгоду. Следует отметить, что Jakafi был ранее одобрен FDA для лечения миелофиброза в 2011 году. Наиболее распространенные побочные эффекты Jakafi (которые FDA любопытно называет «побочные эффекты») включают анемию, низкое количество тромбоцитов в крови, головокружение, запоры и опоясывающий лишай.

Следует отметить, что, как и в случае с другими миелосупрессивными препаратами, неясно, поможет ли Джакафи людям дольше жить.

Если у вас или у кого-то, кого вы любите, есть PV, который не реагирует на гидроксимочевину, Jakafi представляет собой многообещающее новое лечение. Для остальных из нас Jakafi представляет собой главную парадигму того, как будет развиваться больше лекарств в будущем. Исследователи становятся лучше в выяснении, какие именно механизмы испорчены болезнью, и нацелены на эту патологию.