Муковисцидоз: причины и факторы риска

Муковисцидоз - наследственное и угрожающее жизни заболевание, которым страдают около 30 000 американцев и до 100 000 человек во всем мире. Это вызвано генетическим дефектом в гене трансмембранного рецептора муковисцидоза (CFTR), который создает белок, участвующий в выработке пота, пищеварительной жидкости и слизи. Если есть дефект в этом белке, это может привести к ненормальному накоплению слизи в легких, блокированию пищеварительных ферментов в кишечнике и другим серьезным симптомам и осложнениям.

Существует более 2000 известных мутаций CFTR. Чтобы у вас был муковисцидоз, вам необходимо унаследовать две копии мутации CFTR, по одной от каждого родителя. Хотя успехи в диагностике и лечении увеличили ожидаемую продолжительность жизни людей, живущих с этим заболеванием, лечения до сих пор нет.

генетика

Муковисцидоз (МВ) является аутосомно-рецессивным заболеванием. Это тип заболевания, которое вы можете унаследовать, только если оба ваших родителя вносят одну копию рецессивного гена (в данном случае, мутацию CFTR).

По определению, рецессивный ген - это ген, который может маскироваться доминантным геном. Одним из таких примеров являются голубые глаза, которые являются рецессивной чертой, и карие глаза, которые являются доминирующей чертой. Если вы наследуете только один рецессивный ген, вы не проявите рецессивный признак, а вместо этого будете носителем гена.

Что касается CF, вы можете унаследовать заболевание, если у каждого из ваших родителей есть либо CFTR мутация, либо сам CF. С другой стороны, если один из ваших родителей является перевозчиком, а другой имеет CF, у вас есть шанс 50/50 либо иметь CF, либо быть перевозчиком. К сожалению, родитель ничего не может сделать, чтобы так или иначе повлиять на шансы наследования.

Риск наследования муковисцидоза

Если оба родителя являются носителями мутации гена CFTR, у вас будет:

• 25-процентная вероятность наследования двух копий и наличия CF
• 50-процентный шанс унаследовать одну копию и быть носителем
• 25-процентный шанс наследования без мутаций и незатронутости

Раса и этническая принадлежность

Муковисцидоз наиболее распространен среди людей североевропейского происхождения, поражая одного из каждых 3000 новорожденных. Это наименее распространено у людей африканского или азиатского происхождения и затрагивает женщин лишь немного больше, чем мужчин.

В Соединенных Штатах уровень МВ варьируется в зависимости от расового населения. Подсчитано, что число американцев, которые несут мутацию CFTR, составляет около:

• 1 из 29 кавказских американцев (1 из 3500 риска)
• 1 из 46 латиноамериканских американцев (1 из 10 000 риска)
• 1 из 65 афроамериканцев (1 из 20 000 риска)
• 1 из 90 американцев азиатского происхождения (1 на 100 000 риска)

В целом, у каждого из 2500 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будет CF. Согласно эпидемиологическому исследованию, опубликованному в «Эпидемиологическом исследовании», страной с самым высоким показателем рождения детей с МВ является Ирландия. Журнал биомедицинских и биотехнологических исследований.

Типы мутаций CFTR

Не все мутации CFTR созданы равными. Мутации делятся на шесть классов в зависимости от характеристик дефекта и их влияния на организм. Классы 1, 2 и 3 приведут к наиболее серьезным «классическим» симптомам МВ, в то время как классы 4, 5 и 6 мягче по сравнению.

Роль белка CFTR заключается в контроле движения воды и соли в и из клеток. Тем самым он помогает регулировать выработку слизи, пота, слюны, слез и пищеварительных ферментов. Основываясь на том, насколько дефектен белок, эти системы могут работать со сбоями часто серьезными способами.

Классы мутаций CFTR можно широко описать следующим образом:

• Класс 1: Мутация приводит к образованию немногих или не содержит CFTR.
• Класс 2: Мутация приводит к тому, что CFTR деформируется и не функционирует.
• Класс 3: Мутация вызывает «дефект стробирования», при котором CFTR блокирует движение воды и соли внутрь и наружу клеток.
• Класс 4: Мутация вызывает «дефект проводимости», при котором CFTR ограничивает движение соли внутрь и наружу клеток.
• Класс 5: Мутация снижает выработку белка CFTR.
• Класс 6: Мутация приводит к функциональному и нестабильному CFTR, который необходимо постоянно заменять.

Различные комбинации мутаций могут привести к различным классам заболеваний. Одним из таких примеров является мутация deltaF508, наблюдаемая примерно в 70 процентах случаев. Если вы унаследуете deltaF508 от обоих родителей, у вас будет нефункциональный CFTR, характерный для болезни 2 класса.Другие гены, называемые модифицирующими генами, могут дополнительно ухудшать функцию белка и приводить к ухудшению симптомов.

физиология

Чтобы понять, как дефекты CFTR вызывают кистозный фиброз, вам нужно присмотреться к системам, которые белок должен регулировать.

Белок CFTR упоминается как белок канала. Он производится организмом с единственной целью поддержания баланса воды и соли в клетках. При нормальных обстоятельствах, если есть что-то, что влияет на этот баланс, CFTR будет перемещать воду и соль внутрь и из клетки, чтобы поддерживать стаз (равновесие).

При муковисцидозе белок CFTR функционирует ненормально. Вместо того, чтобы перемещать воду внутрь и наружу клеток, она попадает в ловушку, в результате чего слизь вне клетки сгущается и накапливается.

Это накопление будет мешать нормальному функционированию органов по-разному:

• В легкихСкопление слизи может блокировать дыхательные пути, вызывая воспаление и увеличивая риск инфекции, легочной гипертонии и повреждения тканей.
• В пищеварительном трактеНакопление может блокировать секрецию пищеварительных ферментов из поджелудочной железы. Это может мешать всасыванию питательных веществ в кишечнике, что приводит к недоеданию и плохому росту. Хронический панкреатит также может возникнуть.
• В печенизакупорка желчных протоков может повлиять на способность печени выводить токсины из крови, что приводит к образованию рубцов, желчных камней и циррозу печени.
• В эндокринной системеблокирование инсулин-продуцирующих клеток на поджелудочной железе, известных как островки Лангерганса, может привести к типу диабета, который имеет признаки как диабета типа 1, так и типа 2. Это называется диабетом, связанным с муковисцидозом (CFRD).

Прогрессирование заболевания

Единственный фактор риска получения МВ - наличие двух родителей с ненормальными генами CFTR. С учетом вышесказанного, существуют факторы, которые могут влиять на тяжесть и прогрессирование заболевания.

Главным среди них является время диагностики и лечения. Скрининг новорожденных считается жизненно важным, поскольку он позволяет немедленно лечить болезнь. Тем самым мы можем замедлить или предотвратить ущерб, который может возникнуть уже в первые два месяца жизни.

Согласно исследованию, опубликованному в Текущие Мнения в Легочной Медицине у детей, которых лечат после появления симптомов МВ, обычно к двум годам отмечается значительное нарушение дыхания и признаки респираторного повреждения. Для сравнения, у детей, выявленных и получавших лечение при рождении, к двухлетнему возрасту функция легких будет сопоставима с годовой в группе с отсроченным лечением.

Раннее лечение, наряду с достижениями в области лекарственной терапии, означает, что дети с диагнозом МВ сегодня могут жить в возрасте от 40 до 50 лет и оставаться в значительной степени свободными от этой болезни.

Несмотря на достижения в диагностике и лечении, проблемы остаются. В конце концов, муковисцидоз зависит как от того, что мы можем контролировать, так и от того, что мы не можем.

Среди некоторых факторов риска, связанных с худшими результатами:

• Плохой рост это фактор, наиболее сильно связанный с тяжелой болезнью легких при МВ, согласно исследованиям Университета Висконсина. Для этого людям с МВ необходимо потреблять очень большое количество калорий для поддержания веса и роста, что часто бывает трудно при серьезном поражении кишечника.
• Антибиотикотерапия является еще одним распространенным фактором риска. Из-за высокого риска бактериальных инфекций людям с МВ обычно назначают профилактические (профилактические) антибиотики, даже если они здоровы. Недостаточное лечение может увеличить риск заражения, в то время как непостоянное использование антибиотиков в течение длительного времени может привести к резистентности, что ограничит возможности лечения в будущем.
• Pseudomonas aeruginosa инфекционное заболеваниебактерия, обычно приобретаемая людьми, находящимися в больнице более недели, ассоциируется с быстрым прогрессированием заболевания. Таким образом, госпитализация считается независимым фактором риска развития МВ.
• Употребление алкоголя может ускорить повреждение печени, увеличивая риск острого или хронического панкреатита, согласно исследованию, опубликованному в журнале гастроэнтерология.
• Пассивное курение увеличивает риск возникновения инфекций и осложнений почти так же, как и само курение. Согласно исследованию, проведенному в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса, пассивное курение связано с 10-процентным снижением емкости и функции легких. Хотя это может не показаться серьезной потерей, это в конечном итоге означает, что 17-летний подросток с CF, подвергнутым воздействию пассивного курения, будет иметь ту же функцию легких, что и 24-летний ребенок с CF, который не подвергался воздействию.

Как диагностируется муковисцидоз Была ли эта страница полезной? Спасибо за ваш отзыв! Какие у вас проблемы? Источники статьи

• Башир Миртажани, С.; Фарния, П.; Hassnzad M. et al. Географическое распространение муковисцидоза: последние 70 лет анализа данных. Biomed Biotech Res J. 2017; 1 (2): 105-12. DOI: 10.4103 / bbrj.bbrj_82_17.

• Буш, А. и Слай, П. Эволюция муковисцидоза функции легких в первые годы. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21 (6): 602-8. DOI: 10.1097 / MCP.0000000000000209.

• Collaco, J.; Vanscoy, L.; Бремер Л. и др. Взаимодействие между пассивным курением и генами, которые влияют на кистозный фиброз. JAMA. 2008; 299 (4): 417-24. DOI: 10.1001 / jama.299.4.417.

• Малет, J.; Balazs, A.; Pallagi, P. et al. Алкоголь нарушает уровень и функцию регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, способствующего развитию панкреатита. 2014; 148 (2): 427-9. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.11.002.

• Сандерс, Б.; Li, Z.; Лаксова А. и др. Факторы риска прогрессирования кистозно-фиброзной болезни легких в детском возрасте. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11 (1): 63-72. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201309-303OC.