Болезнь Фабри: симптомы, причины, диагностика, лечение

Болезнь Фабри - это редкое генетическое заболевание, вызываемое дефектами фермента, который обычно переваривает некоторые жирорастворимые соединения в клетках организма, называемые сфинголипидами. Эти соединения накапливаются в лизосомах с течением времени и причиняют вред. Болезнь Фабри может поражать многие различные органы, включая сердце, легкие и почки, вызывая широкий спектр симптомов.

Болезнь Фабри считается лизосомальной болезнью накопления, а также сфинголипидозом, и передается через Х-хромосому. Болезнь была впервые зарегистрирована в 1898 году доктором. Уильям Андерсон и Иоганн Фабри, также известный как «дефицит альфа-галактозидазы А», ссылаясь на лизосомальный фермент, который становится неэффективным из-за мутаций.

Синонимы болезни Фабри

• Дефицит альфа-галактозидазы А
• Болезнь Андерсона-Фабри
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Диффузная ангиокератома
• Дефицит церамид-тригексозидазы
• Дефицит GLA

симптомы

Возраст, в котором развиваются симптомы, а также сами конкретные симптомы, могут варьироваться в зависимости от типа болезни Фабри. При классической болезни Фабри самые ранние симптомы появляются в детстве или в подростковом возрасте и следуют в некоторой степени за предсказуемым развитием симптомов и проявлений в течение жизни человека. Тем не менее, люди с болезнью Фабри не могут развить все эти симптомы.

Ранние признаки болезни Фабри включают нервные боли в руках и ногах и небольшие темные пятна на коже, известные как ангиокератомы. Более поздние проявления могут включать нервную систему, сниженную способность потеть, сердце и почки. У некоторых людей есть неклассическая форма болезни Фабри, при которой симптомы не проявляются намного позже в жизни и затрагивают меньше органов.

Детство / от подростка до подросткового возраста

• Боль, онемение или жжение рук или ног
• Телангиэктазии или «сосудистые звездочки» на ушах или глазах
• Небольшие темные пятна на коже (ангиокератома), часто между бедрами и коленями
• Желудочно-кишечные проблемы, которые имитируют синдром раздраженного кишечника, с болями в животе, спазмами и частыми движениями кишечника
• Помутнение роговицы глаза или дистрофия роговицы, которые выявляются офтальмологом и обычно не нарушение зрения
• Опухшие верхние веки
• Феномен Рейно

Молодость

• Большие телеангиэктазии
• Больше ангиокератом или маленьких темных пятен на коже
• Снижение способности потеть и трудности с регулированием температуры тела
• Лимфедема или отек в ступнях и голенях

Взрослая жизнь, середина жизни и за ее пределами

• Болезни сердца, аритмии и проблемы с митральным клапаном
• Болезнь почек
• Штрихи
• Симптомы рассеянного склероза, то есть симптомы пятнистой нервной системы

Со временем болезнь Фабри может привести к сердечному заболеванию, известному как рестриктивная кардиомиопатия, при котором у сердечной мышцы развивается тип аномальной жесткости. В то время как напряженная сердечная мышца все еще может сжиматься или сжиматься, обычно и, таким образом, способна перекачивать кровь, она становится все менее способной полностью расслабляться во время диастолической или наполнительной фазы сердцебиения.

Ограниченное наполнение сердца, которое дает этому условию его название, заставляет кровь восстанавливаться при попытке проникнуть в желудочки, что может вызвать застой в легких и других органах.

По мере старения пациентов с болезнью Фабри повреждение мелких кровеносных сосудов может также вызвать дополнительные проблемы, такие как снижение функции почек. Болезнь Фабри также может вызвать проблемы в нервной системе, известные как дисавтономия. Эти проблемы с вегетативной нервной системой, в частности, являются причиной трудностей с регулированием температуры тела и неспособности потеть, которые испытывают некоторые люди с болезнью Фабри.

Симптомы у женщин

Возможно, что женщины страдают так же серьезно, как и мужчины, но из-за генетической генетики болезни Фабри, мужчины чаще поражаются сильнее, чем женщины.

Женщины с одной пораженной Х-хромосомой могут быть бессимптомными носителями заболевания или у них могут развиться симптомы, и в этом случае симптомы обычно более вариабельны, чем у мужчин с классической болезнью Фабри. Следует отметить, что сообщалось, что женщины с болезнью Фабри часто могут быть неправильно диагностированы как имеющие волчанку или другие условия.

В более тяжелых случаях у женщин может быть «классический синдром Фабри», который, как считается, возникает, когда нормальные Х-хромосомы случайным образом инактивируются в пораженных клетках.

Другие симптомы

У людей с классической болезнью Фабри могут быть и другие симптомы, включая симптомы в легких, с хроническим бронхитом, одышкой или проблемами с дыханием. У них также могут быть проблемы с минерализацией костей, включая остеопению или остеопороз. Боли в спине преимущественно в области почек уже описаны. Звон в ушах или звон в ушах и головокружение могут возникнуть у людей с синдромом Фабри. Психические заболевания, такие как депрессия, беспокойство и хроническая усталость, также распространены.

причины

Для людей, пораженных болезнью Фабри, проблема начинается с лизосом. Лизосомы - это крошечные мешочки ферментов внутри клеток, которые помогают переваривать или расщеплять биологические вещества. Они помогают очищать, утилизировать и / или перерабатывать материал, который в противном случае организм не мог бы сломать и который иначе накапливался бы в теле.

Лизосомный ферментный дефицит

Один из ферментов, которые лизосомы используют для расщепления соединений, называется альфа-галактозидазой А или альфа-Гал А. При болезни Фабри этот фермент является дефектным, поэтому болезнь Фабри также известна как дефицит альфа-Гал А. Этот фермент обычно расщепляет определенный тип жира или сфинголипид, называемый глоботриазилцерамид.

Как правило, фермент может иметь дефект и при этом выполнять некоторые из его нормальных функций. При болезни Фабри, чем лучше этот дефектный фермент способен справляться со своей работой, тем меньше вероятность появления симптомов у человека. Считается, что для того, чтобы иметь симптомы болезни Фабри, активность фермента должна быть снижена примерно до 25 процентов от нормальной.

Болезнь Фабри

Известно, что существуют различные формы болезни Фабри, основанные на том, насколько хорошо или плохо функционирует дефектный фермент. У людей с так называемой «классической формой» болезни Фабри дефектный фермент практически не функционирует. Это приводит к накоплению сфинголипидов в самых разных клетках, в результате чего соединения осаждаются в самых разных тканях, органах и системах. В таких случаях глубокого дефицита ферментов клетки не могут расщеплять гликосфинголипиды, особенно один, называемый глоботриазилцерамид, который со временем накапливается практически во всех органах, вызывая повреждение клеток и травмы, связанные с болезнью Фабри.

Атипичная или поздняя болезнь Фабри

При других формах болезни Фабри фермент все еще функционирует неполный рабочий день или с активностью, которая составляет около 30 процентов от нормальной. Эти формы известны как «атипичная болезнь Фабри» или «болезнь Фабри с более поздним началом», и они могут не обратиться к врачу, пока человек не достигнет его или ее 40, 50 или даже десятилетий спустя. В этих случаях все еще есть разрушительные эффекты, часто в сердце. Таким образом, заболевание иногда обнаруживается случайно у человека, которого оценивают на необъяснимые проблемы с сердцем.

Образец Наследования

Болезнь Фабри наследуется по X-сцепленной схеме, что означает, что мутированный или дефектный ген находится на Х-хромосоме. X и Y хромосомы, вероятно, наиболее известны своей ролью в определении пола ребенка как мужчины или женщины. У самок две Х-хромосомы, а у самцов одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Тем не менее, X и Y хромосомы имеют много других генов в дополнение к тем, которые определяют пол ребенка. В случае болезни Фабри Х-хромосома несет дефектный ген, который кодирует фермент альфа-Гал А.

Мужчины с болезнью Фабри передают свою Х-хромосому всем своим дочерям, так что все дочери пострадавших мужчин будут нести ген болезни Фабри. Пострадавшие мужчины делают не передать ген болезни Фабри любой их сыновей, потому что сыновья, по определению, получают Y-хромосому своего отца и не могут наследовать болезнь Фабри от своего отца.

Когда у женщины с геном Фабри есть ребенок, есть вероятность 50:50, что она передаст свою нормальную Х-хромосому ребенку. Существует также 50-процентная вероятность того, что каждая дочь и каждый сын, родившийся у женщины с геном Фабри, унаследуют затронутую Х-хромосому и получат ген Фабри. Считается, что болезнь Фабри поражает примерно одного из 40 000–60 000 мужчин, в то время как среди женщин распространенность неизвестна.

диагностика

Поскольку болезнь Фабри редка, диагностика начинается с подозрения, что человек страдает от нее. Симптомы, такие как нервная боль, непереносимость жары, снижение способности потеть, диарея, боль в животе, темные пятна на коже и пенистая моча, могут свидетельствовать о болезни Фабри.

Могут также быть помутнение роговицы глаза, отек или отек, а также нарушения сердечного ритма. История сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта, в контексте болезни Фабри, также могут быть рассмотрены в тех, кто диагностируется в более позднем возрасте

Затем диагноз подтверждается с помощью различных тестов, возможно, включая ферментные тесты и молекулярные или генетические исследования.В случае с семейными анамнезами, свидетельствующими о болезни Фабри - необъяснимых желудочно-кишечных симптомах, боли в конечностях, заболеваниях почек, инсульте или заболеваниях сердца у одного или нескольких членов семьи - может быть полезен скрининг всей семьи.

Ферментное тестирование

• У мужчин, подозреваемых на наличие болезни Фабри, может быть взята кровь для определения уровня активности фермента альфа-Gal A в лейкоцитах или лейкоцитах.
• У пациентов с типом болезни Фабри, которая в основном включает в себя сердце или сердечный вариант болезни Фабри, активность лейкоцитов альфа-Gal A обычно низкая, но обнаруживаемая, тогда как у пациентов с классической болезнью Фабри активность ферментов может быть необнаружимой.
• Этот ферментный тест не выявит около 50 процентов случаев болезни Фабри у женщин, у которых есть только одна копия мутированного гена, и может не обнаружить случаи у мужчин с вариантами болезни Фабри. Таким образом, генетическое тестирование рекомендуется женщинам, мужчинам с Фабри-вариантом и множеству других клинических сценариев.

Генетическое тестирование

• Анализ гена альфа-Gal A на мутации проводится для подтверждения диагноза болезни Фабри как у мужчин, так и у женщин.
• Рутинный генетический анализ может обнаружить мутацию или вариант последовательности у более чем 97 процентов мужчин и женщин с аномальной активностью альфа-Gal A.
• На сегодняшний день были найдены сотни различных мутаций в гене альфа-Gal А.

биопсия

• Биопсия сердца обычно не требуется людям с проблемами с сердцем, связанными с болезнью Фабри. Тем не менее, это иногда может быть сделано, когда есть проблемы с левым желудочком сердца и диагноз неизвестен. В этих случаях патологи будут искать признаки отложения гликосфинголипидов на клеточном уровне.
• В некоторых случаях биопсия других тканей, таких как кожа или почки.

обработки изображений

• Иногда проводится МРТ головного мозга, особенно для людей, которые обратили внимание на болезнь Фабри из-за проблем с их нервной системой. В этих случаях МРТ может показать признаки старого инсульта или других патологий.

лечение

Ферменто-Заместительная Терапия

Альфа-галактозидаза A (альфа-Gal A) является ферментом, дефицитным у пациентов с болезнью Фабри, и лечение пациентов с этим заболеванием в основном включает замену этого отсутствующего или дефицитного фермента.

Самцам с классической болезнью Фабри часто дают заместительную ферментную терапию, начиная с детства или сразу после постановки диагноза, даже когда симптомы еще не начались.

Женщины-носители и мужчины с атипичной болезнью Фабри или более поздними типами болезни Фабри, для которых сохранен солидный уровень активности фермента, могут извлечь выгоду из замены фермента, если болезнь Фабри начинает приобретать клиническую форму, то есть, если сниженный фермент деятельность влияет на сердце, почки или нервную систему. В современных руководствах указывается, что замена ферментов должна рассматриваться и целесообразна, если есть признаки повреждения почек, сердца или центральной нервной системы, вызванные болезнью Фабри, даже при отсутствии других типичных симптомов Фабри.

Два различных продукта доступны для замены ферментов, и оба, кажется, работают одинаково хорошо, хотя их не сравнивали в исследованиях: agalsidase alfa (Replagal) и agalsidase beta (Fabrazyme), внутривенные препараты, которые нужно вводить каждый две недели.

В педиатрических руководствах подчеркивается важность ранней энзимозаместительной терапии у детей с болезнью Фабри, подчеркивая, что такую ​​терапию следует рассматривать у мужчин с классической болезнью Фабри до наступления зрелости, даже если они не проявляют симптомов.

Другие Обработки

Люди с болезнью Фабри получают лечение от проблем с почками, сердцем и нервной системой, а также от других осложнений, вызванных болезнью Фабри, вызванных повреждением тканей.

Было показано, что более новый препарат под названием мигаластат (Галафолд) помогает некоторым аспектам течения болезни Фабри в группе пациентов с «подходящими» мутациями. Препарат действует путем стабилизации собственного дисфункционального фермента альфа-Gal A организма, помогая ему найти путь к лизосоме и работать более нормально у пациентов с подходящими мутациями. Галафолд является первым пероральным препаратом, который, как было показано, полезен для некоторых людей с болезнью Фабри, и с 10 августа 2018 года FDA наконец одобрило Галафолд для подходящих пациентов с болезнью Фабри. Существует тест, который определяет, может ли дефектный фермент человека помочь Галафолду.

Слово от DipHealth

Важно знать, что болезнь Фабри очень редкая, но она также часто неправильно диагностируется, учитывая ее широкий спектр неспецифических признаков и симптомов. Поскольку болезнь Фабри настолько редка, врачи могут не сразу думать об этом в повседневной практике.

Существует старая поговорка о том, что когда вы слышите удары копыт, думайте о лошадях, а не о зебрах. Зебра в американском медицинском сленге относится к экзотическому диагнозу, когда подходит и более общий диагноз. Таким образом, неудивительно, что у пациентов с болезнью Фабри первоначальный ошибочный диагноз или два с некоторым другим заболеванием является обычным явлением. Широкий спектр первоначально рассмотренных диагнозов у ​​пациентов с болезнью Фабри был зарегистрирован в опросах на эту тему.

Была ли эта страница полезной? Спасибо за ваш отзыв! Какие у вас проблемы? Источники статьи

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, et al. Ведение и лечение детей с болезнью Фабри: взгляд из США. Мол Генет Метаб. 2016; 117:104–113.
• Ортиз А., Жермен Д.П., Десник Р.Дж. и др. Возвращение к болезни Фабри: рекомендации по лечению и лечению для взрослых пациентов. Мол Генет Метаб. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R, Fuller M, Clarke LA, et al.Это болезнь Фабри? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.