Фасенра для лечения тяжелой, эозинофильной астмы

В ноябре 2017 года FDA одобрило новый биологический препарат для дополнительного лечения тяжелой астмы, вторичной по отношению к эозинофильному воспалению (то есть эозинофильной астмы), который называется берализумаб (Fasenra).

Согласно NIH, биологический агент - это «вещество, которое производится из живого организма или его продуктов и используется для профилактики, диагностики или лечения рака и других заболеваний. Биологические агенты включают антитела, интерлейкины и вакцины». Биологический агент также можно назвать биологическим агентом, биологическим препаратом или биологическим.

В мире около 315 миллионов человек страдают астмой. Из этих людей от 5 до 10 процентов страдают тяжелой астмой и, если имеют право, могут извлечь выгоду из вмешательства с биологическим.

Как работает Fasenra?

Чтобы понять, как работает Фасенра, важно изучить связь между эозинофилами, типом белых кровяных клеток и астмой. Как правило, эозинофилы защищают нас от паразитических червей. Однако при неправильной активации эозинофилы могут повредить ткани и вызвать астму. На выработку и функционирование эозинофилов влияет цитокин, называемый интерлейкин-5 (IL-5).

Fasenra представляет собой моноклональное антитело, активное против рецепторов IL-5, расположенных на эозинфилах. В статье за 2015 год, опубликованной в Текущие медицинские исследования и мнения Goldman и соавторы утверждают следующее: «Бенрализумаб Fasenra вызывает прямое, быстрое и почти полное истощение эозинофилов за счет усиления антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, апоптотического процесса эозинофильной элиминации с участием естественных клеток-киллеров». По сути, Фасенра опосредует эозинофилы.

Другие моноклональные антитела против IL-5 - меполизумаб (Nucala) и реслизумаб (Cinqair) - связывают IL-5 и, таким образом, вызывают снижение уровня эозинофилов более пассивными и непрямыми способами. Важно отметить, что, как и Fasenra, Nucala и Cinqair являются дополнительной терапией.

ZONDA клиническое испытание

Во время исследования III фазы ZONDA исследователи AstraZeneca оценили, может ли введение Fasenra снизить потребность в пероральной глюкокортикоидной терапии, используемой для поддержания контроля над астмой у пациентов с персистирующей эозинофилией, или в увеличении количества эозинофилов в крови.

Важно отметить, что длительное лечение с системными или пероральными, глюкокортикоидами имеет много негативных побочных эффектов, которые влияют на опорно-двигательный аппарат, эндокринные, сердечно-сосудистый и центральную нервную систему. Люди, которые принимают пероральные глюкокортикоиды в течение длительного периода времени, испытывают снижение качества жизни. К сожалению, от 32 до 45 процентов людей с тяжелой формой астмы, которые уже принимают высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов и бронходилататоров, зависят от частой (т.е. поддерживающей) пероральной терапии глюкокортикоидами для контроля своей астмы.

В исследовании ZONDA было зарегистрировано 369 пациентов, и 220 из них были рандомизированы в три группы. В течение 28-недельного испытания первая экспериментальная группа получала подкожные инъекции Fasenra каждые четыре недели, вторая экспериментальная группа получала подкожные инъекции Fasenra каждые восемь недель, а контрольная группа получала инъекции плацебо. Кроме того, исследователи снизили пероральные дозы глюкокортикоидов, принимаемые всеми тремя группами, до минимального уровня, необходимого для контроля астмы. Исследователи также оценивали ежегодные показатели обострения астмы, функции легких, симптомы и безопасность.

Вот результаты клинического испытания:

В обеих экспериментальных группах, принимавших Фазенру, конечные средние пероральные дозы глюкокортикоидов были на 75 процентов ниже, чем те, которые были на исходном уровне.
В группе плацебо конечная средняя пероральная доза глюкокортикоидов была на 25 процентов ниже, чем в начале исследования.
Участники, принимающие Фасенру, имели более чем в четыре раза больше шансов получить пероральную дозу глюкокортикоидов, чем те, которые получали плацебо.
В экспериментальном режиме приема Фасенры каждые четыре недели ежегодная частота обострений астмы снизилась на 55 процентов по сравнению с контрольной группой.
В экспериментальном режиме приема Фасенры каждые восемь недель ежегодная частота обострений астмы снизилась на 70 процентов по сравнению с контрольной группой.
Функция легкого, измеренная с использованием объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), у пациентов, принимавших Фазенру, не отличалась значительно от тех, которые принимали плацебо.
Пятьдесят процентов пациентов, получавших базовые дозы преднизона (то есть оральные глюкокортикоиды), которые были меньше или равны 12,5 мг в день, были в состоянии полностью прекратить использование оральных глюкокортикоидов при приеме Фасенры.
Меры по оценке качества жизни, связанной с астмой, у тех, кто принимал Фасенру, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, были смешанными. Некоторые измерения показали улучшение симптомов астмы, а другие не показали изменений по сравнению с пациентами, принимающими плацебо.
Частота побочных эффектов была одинаковой у тех, кто принимал Фасенру, и у тех, кто принимал плацебо, что говорит о том, что Фасенра, вероятно, безопасна.

Итак, к чему относится обострение астмы? По словам Наира и его коллег:

«Обострение астмы было определено как ухудшение астмы, которое привело к временному увеличению системной дозы глюкокортикоидов в течение по крайней мере 3 дней для лечения симптомов, а посещение отделения неотложной помощи в результате астмы привело к лечению системным глюкокортикоидом в дополнение к регулярные поддерживающие лекарства пациента или стационарная госпитализация из-за астмы ".

В ходе исследования ZONDA 166 пациентов, или 75 процентов пациентов, принимавших Фасенру, испытывали как минимум один побочный эффект. Вот разбивка побочных эффектов, наблюдаемых во время клинического испытания:

Назофарингит (17 процентов)
Обострение астмы (13 процентов)
Бронхит (10 процентов)

Следует отметить, что назофарингит относится к воспалению носа и верхних дыхательных путей. Термин простуда относится к назофарингиту. Бронхит относится к воспалению нижних дыхательных путей или бронхов в легких.

В общей сложности 28 пациентов (13 процентов) испытали то, что исследователи назвали «серьезными» побочными эффектами, наиболее распространенным из которых было ухудшение астмы. Только два пациента, принимающих Фасенру, должны были прекратить прием препарата. Эти два пациента фактически умерли во время испытания, но по причинам, не связанным с применением Фасенры: один пациент умер от сердечной недостаточности, а другой - от пневмонии. (У обоих этих пациентов был ряд других заболеваний или сопутствующих заболеваний.)

Исследователи пришли к выводу, что у людей с тяжелой эозинифильной астмой поддерживающая доза пероральной терапии глюкокортикоидами может быть снижена у тех, кто получает Фасенру каждые восемь недель. Важно отметить, что в исследовании ZONDA исследователи обнаружили, что годовая частота обострений астмы у людей, принимающих Фасенру, каждые восемь недель ниже, чем у тех, кто принимает лекарства каждые четыре недели.

Дополнительные клинические испытания

В двух других клинических испытаниях, названных SIROCCO и CALIMA, исследователи также исследовали эффективность Fasenra. В этих исследованиях, которые были опубликованы за несколько месяцев до результатов исследования ZONDA, исследователи обнаружили, что подкожные инъекции Fasenra каждые четыре или восемь недель снижают обострения астмы, улучшают функцию легких (то есть увеличивают значения FEV1), улучшают контроль симптомов и истощенные эозинофилы в крови у пациентов с количеством клеток более 300 клеток / микролитр. Более того, исследователи обнаружили, что, хотя статистические тесты не оценивались, дозировка Фасенры каждые восемь недель оказалась более эффективной, чем прием препарата каждые четыре недели. Важно отметить, что прием препарата каждые восемь недель снижал лекарственную нагрузку на пациента.

Любопытно, что в ходе исследования ZONDA 20 процентов пациентов, принимавших Фасенру, не испытывали какого-либо снижения пероральных доз глюкокортикоидов, даже несмотря на то, что количество эозинофилов в крови у этих пациентов было схожим с теми, у которых было наибольшее снижение их конечных пероральных доз глюкокортикоидов. Наир и его коллеги выдвигают гипотезу о том, что «возможно, наличие эозинофилии в крови может не определять эозинофил как ключевую эффекторную клетку у некоторых пациентов».

Во время субанализа испытаний SIROCCO и CALIMA Голдман и исследователи изучили, может ли Fasenra снизить частоту обострений астмы у пациентов независимо от количества эозинофилов. Исследователи обнаружили, что у людей с более низким количеством эозинофилов - более или равным 150 кл / микролитр - Fasenra «снижает бремя болезней и затраты на здравоохранение для этой труднодоступной группы населения с ограниченными возможностями лечения».

Аналогично, предыдущие клинические испытания показали, что два других анти-IL-5-антитела, которые в настоящее время продаются на рынке, Nucala и Cinqair, эффективны у пациентов с более низким содержанием эозинофилов в крови (то есть, больше или равным 150 клеткам / микролитр)., Как правило, золотой стандарт для диагностики эозинофильной астмы включает визуализацию воспаления в бронхиальных дыхательных путях на основе исследования биопсии или индуцированной мокроты. Эти процедуры, однако, трудно выполнить и требуют специальной подготовки; таким образом, они обычно не работают. Вместо этого клиницисты зависят от количества эозинофилов в крови, которые, хотя и прогнозируют тяжесть астмы, несовершенны. Кроме того, количество эозинофилов сильно варьирует в зависимости от времени и также чувствительно к лечению кортикостероидами.

По словам Голдмана и соавторов:

«Результаты текущего анализа подчеркивают потенциальные ограничения определения вероятных ответчиков на терапию истощением эозинофилов, основываясь на количестве эозинофилов в крови только 300 клеток / микролитр. Требуется более детальная характеристика эозинофильного фенотипа, помимо количества эозинофилов в крови, которое использует комбинация клинических характеристик (например, полипа носа), а также количества эозинофилов в крови. Показатели эозинофилов в крови следует измерять в несколько временных точек для решения проблем изменчивости, которые могут стать причиной пропущенных диагнозов у пациентов с эозинофильным воспалением ».

Фасенра против конкуренции

В настоящее время неясно, как Fasenra сочетается с другими биологическими препаратами, нацеленными на IL-5: Nucala и Cinqair. В статье под названием «Бенрализумаб для лечения астмы» Сако и соавторы пишут, что Фасенра, вероятно, требует менее частых дозировок, чем Нукала и Синкейр. Тем не менее, исследователи также пишут следующее относительно сравнения трех препаратов:

«Некоторые улучшения в показателях симптомов астмы и качестве жизни происходят со всеми тремя биопрепаратами, но клиническая значимость этих улучшений менее ясна.… Пока качественные рандомизированные контролируемые испытания непосредственно не сравнивают эти три, выбор среди них для лечения эозинофильной астмы остается трудным «.

AstraZeneca, производитель Fasenra, планирует установить более низкую цену на препарат, чем Nucala и Cinqair, другие дополнительные биопрепараты для IL-5, которые в настоящее время находятся на рынке. Хотя цены на лекарства варьируются в зависимости от нескольких факторов, по некоторым оценкам, Nucala стоит около 32 500 долларов в год, а Cinqair - примерно одинаково. Наконец, поскольку Fasenra можно вводить реже, чем эти другие биопрепараты, цена также будет ниже.