Иммунотерапия 101: что это такое и как это работает

Если вы не уверены, как именно иммунотерапия работает для лечения рака, есть веская причина. Иммунотерапия - это не просто один из видов лечения; скорее есть несколько широко варьирующихся типов лечения, которые подпадают под этот заголовок. Общепринятым является то, что эти методы лечения используют иммунную систему или принципы иммунного ответа для борьбы с раком. Другими словами, эти методы лечения, называемые биологической терапией, используются либо для изменения иммунной системы организма, либо для использования веществ, вырабатываемых иммунной системой, для борьбы с раком.

Почему иммунотерапия так возбуждает?

Если вы недавно читали газету, вы, вероятно, видели заголовки с драматическими сообщениями, такими как «лекарство близко» при описании иммунотерапии. Это то, что должно вызывать восторг, или это просто реклама в СМИ?

В то время как мы только начинаем узнавать об этих методах лечения, и они, безусловно, не работают для всех видов рака, область иммунотерапии действительно вызывает интерес. На самом деле иммунотерапия была названа Американским обществом клинической онкологии 2016 годом клинического развития рака. Для тех, кто живет с раком, эта область, наряду с достижениями в лечении, такими как целевые методы лечения, являются причинами для чувства надежды - не только на будущее, но и на сегодня.

В отличие от многих достижений в онкологии, основанных на более ранних методах лечения, иммунотерапия - это в основном совершенно новый способ лечения рака (неспецифические иммуномодуляторы, такие как интерферон, существуют уже несколько десятилетий). По сравнению со многими другими процедурами:

• Некоторые из этих методов лечения могут работать при разных типах рака (другими словами, лекарство может действовать, например, при меланоме и раке легких).
• Некоторые из этих методов лечения могут работать для самых передовых и наиболее трудных для лечения раковых заболеваний (например, они могут быть эффективными для раковых заболеваний, таких как рак легких на поздней стадии или рак поджелудочной железы).
• В некоторых случаях результаты продолжительны - то, что онкологи называют «долговременным ответом». Большинство методов лечения рака при солидных опухолях, таких как химиотерапия и лекарственные средства, которые нацелены на специфические генетические изменения в раковых клетках, ограничены; раковые клетки со временем становятся устойчивыми к лечению. Пока никто не осмеливается шептать слово «вылечить», есть надежда, что для меньшинства людей с некоторыми типы рака в любом случае - эти лекарства могут предложить возможность для долгосрочного контроля их рака.

История иммунотерапии

Концепция иммунотерапии на самом деле существует уже давно. Столетие назад врач, известный как Уильям Коли отметил, что некоторые пациенты, зараженные бактериями, как представляется, борются с раком. Считается, что другому врачу по имени Стивен Розенберг задают вопросы о другом явлении, связанном с раком. В редких случаях рак может просто исчезнуть без какого-либо лечения. Эта спонтанная ремиссия или регресс рака были задокументированы, хотя это очень редкое явление. Теория доктора Розенберга заключалась в том, что иммунная система его пациента атаковала и вылечила рак.

Теория позади иммунотерапии

Теория иммунотерапии заключается в том, что наша иммунная система уже знает, как бороться с раком. Подобно тому, как наши тела способны идентифицировать, маркировать и устанавливать иммунный ответ против бактерий и вирусов, которые проникают в наши тела, раковые клетки также могут быть помечены как ненормальные и устранены иммунной системой.

Тогда почему наши иммунные системы не борются со всеми видами рака?

Изучение механизма иммунотерапевтических препаратов заставляет задуматься над вопросом: «Если наша иммунная система знает, как бороться с раком, почему бы и нет? Почему у одного из двух мужчин и у каждой третьей женщины развивается рак в течение их продолжительность жизни?"

Прежде всего, наша иммунная система работает очень хорошо в процессе очистки поврежденных клеток, которые в конечном итоге могут стать раковыми клетками. У нас есть несколько генов, встроенных в нашу ДНК, известных как гены-супрессоры опухолей, которые обеспечивают основу для белков, которые восстанавливают и освобождают организм от поврежденных клеток. Возможно, лучше задать вопрос: «Почему бы нам всем не развить рак чаще?»

Никто не знает точно, почему некоторые раковые клетки избегают обнаружения и разрушения иммунной системой. Считается, что отчасти причина в том, что раковые клетки обнаружить труднее, чем бактерии или вирусы, потому что они происходят из клеток, которые считаются нормальными для нашей иммунной системы. Иммунные клетки предназначены для классификации того, что они видят как себя или не-я, и, поскольку раковые клетки возникают из нормальных клеток в нашем организме, они могут проскользнуть как обычно. Огромный объем раковых клеток также может играть роль, при этом количество раковых клеток в опухоли подавляет способность меньшего числа иммунных клеток.

Но причина, вероятно, хитрее, чем распознавание или цифры - или, по крайней мере, раковые клетки хитрее. Часто раковые клетки уклоняются от иммунной системы, делая вид, что выглядят как нормальные клетки. Некоторые раковые клетки придумали способы замаскироваться, надеть маску, если хотите. Скрываясь таким образом, они могут избежать обнаружения. Фактически, один тип иммунотерапевтического препарата работает, по существу, удаляя маску из опухолевых клеток.

В заключение, важно отметить, что иммунная система имеет хороший баланс сдержек и противовесов.С одной стороны, важно бороться с иностранными захватчиками. С другой стороны, мы не хотим бороться с клетками в наших собственных телах, и на самом деле, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, связаны с «сверхактивной иммунной системой».

Ограничения иммунотерапии

Как вы читаете, важно признать некоторые ограничения иммунотерапии на данном этапе развития. Один онколог назвал это так: иммунотерапия - это лечение рака, поскольку первый полет братьев Райт был в авиацию. Область иммунотерапии находится в зачаточном состоянии.

Мы знаем, что эти методы лечения не работают для всех или даже для большинства людей с большинством раковых заболеваний. Кроме того, у нас нет четких указаний на то, кто именно получит выгоду от этих препаратов. Поиск биомаркеров или других способов ответа на этот вопрос в настоящее время является активной областью исследований.

Краткий обзор иммунной системы и рака

Чтобы немного понять, как работают эти отдельные методы лечения, полезно кратко рассмотреть, как иммунная система борется с раком. Наша иммунная система состоит из белых кровяных клеток, а также тканей лимфатической системы, таких как лимфатические узлы. В то время как существует много различных типов клеток, а также молекулярных путей, которые приводят к удалению раковых клеток, «большими пушками» в борьбе с раком являются Т-клетки (Т-лимфоциты) и естественные клетки-киллеры. Это полное руководство по пониманию иммунной системы предоставляет углубленное обсуждение основ иммунного ответа.

Как иммунная система борется с раком?

Чтобы бороться с раковыми клетками, наша иммунная система должна выполнять множество функций. Упрощенно, они включают в себя:

• Наблюдение:Иммунная система сначала должна найти и идентифицировать раковые клетки. Наши иммунные клетки должны как проверить все клетки в своей среде, так и уметь распознавать раковые клетки как не-я. В качестве аналогии можно привести работника лесного хозяйства, прогуливающегося по лесу в поисках больных деревьев.
• Пометка: После обнаружения нашей иммунной системе необходимо пометить или пометить раковые клетки для разрушения. Следуя аналогии, работник лесного хозяйства должен будет пометить или пометить больные деревья оранжевой аэрозольной краской.
• Сигнализация: Как только раковые клетки отмечены, наши иммунные клетки должны подать сигнал тревоги, привлекая иммунные клетки, которые борются с раком, в область, где они обнаружены. Продолжая аналогию, работник лесного хозяйства должен будет вернуться в свой офис и позвонить, отправить текстовое сообщение и отправить электронное письмо в службу поддержки деревьев, чтобы прийти и убрать больные деревья.
• Борьба: Как только раковые клетки распознаются и маркируются, а иммунные клетки реагируют на тревогу и мигрируют на сайт, цитотоксические Т-клетки и естественные клетки-киллеры атакуют и удаляют раковые клетки из организма. Наконец, по аналогии, работники лесных служб вырубали и убирали больные деревья.

В этой статье о том, как работают Т-клетки для борьбы с раком, описывается процесс, с помощью которого эти этапы происходят, а в этой статье о цикле иммунитета против рака представлены схемы отдельных этапов.

Как раковые клетки прячутся от иммунной системы?

Также может быть полезно узнать, как раковым клеткам часто удается избежать обнаружения или атаки со стороны нашей иммунной системы. Раковые клетки могут скрываться:

• Уменьшение экспрессии антигенов на поверхности клеток. Это было бы аналогично тому, как деревья удаляли признаки своей болезни с ветвей или листьев.
• Экспрессирующие на поверхности клетки вещества, которые инактивируют иммунную систему. Раковые клетки могут продуцировать молекулы, которые подавляют иммунный ответ. По аналогии, деревья будут что-то преследовать работников лесного хозяйства и обслуживания деревьев.
• Раковые клетки могут также заставить соседние нераковые клетки выделять вещества, которые снижают эффективность иммунной системы. Этот подход называется изменением микросреды, области, окружающей раковые клетки. Немного растягивая аналогию, больные деревья будут привлекать папоротников и сирень, чтобы помочь отстранить работников лесного хозяйства.

Если вас смущают некоторые различия между раковыми клетками и то, что делает раковые клетки уникальными, в следующих статьях обсуждается, что делает клетку раковой клеткой, и различия между раковыми клетками и нормальными клетками.

Типы и механизмы иммунотерапии

Возможно, вы слышали, что иммунотерапия описывается как лечение, которое «повышает» иммунную систему. Эти процедуры на самом деле намного сложнее, чем просто повышение иммунной системы. Давайте рассмотрим некоторые механизмы, с помощью которых работает иммунотерапия, а также категории методов лечения, которые используются или изучаются сегодня.

Механизмы иммунотерапии

Некоторые механизмы, с помощью которых иммунотерапевтические препараты могут лечить рак, включают:

• Помогая иммунной системе распознать рак
• Активация и усиление иммунных клеток
• Вмешательство в способность раковой клетки прятаться (демаскировка)
• Вмешательство в микроокружение раковых клеток путем изменения сигналов раковых клеток
• Использование принципов нашей иммунной системы в качестве шаблона для разработки лекарств от рака

Типы иммунотерапии

Методы иммунотерапии, одобренные в настоящее время или оцениваемые в клинических испытаниях, включают

• Моноклональные антитела
• Ингибиторы контрольных точек
• Противораковые вакцины
• Адоптивная клеточная терапия, такая как Т-клеточная терапия CAR
• Онколитические вирусы
• Цитокины
• Адъювантная иммунотерапия

Важно отметить, что между этими методами лечения существует значительное совпадение. Например, лекарство, используемое в качестве ингибитора контрольной точки, также может представлять собой моноклональное антитело.

Моноклональные антитела (Терапевтические антитела)

Моноклональные антитела работают, делая раковые клетки мишенью, и в течение некоторого времени использовались, особенно при раковых заболеваниях, таких как некоторые типы лимфомы.

Когда наша иммунная система вступает в контакт с бактериями и вирусами, отправляются сообщения, которые приводят к образованию антител. Затем, если тот же захватчик появляется снова, тело готово. Иммунизации, такие как прививка от гриппа, показывают иммунную систему убитым вирусом гриппа (прививка) или инактивированным вирусом гриппа (назальный спрей), поэтому он может вырабатывать антитела и быть готовым, если живой вирус гриппа попадет в ваш организм.

Терапевтические или моноклональные антитела работают аналогичным образом, но вместо этого они представляют собой «антропогенные» антитела, предназначенные для атаки на раковые клетки, а не на микроорганизмы. Антитела прикрепляются к антигенам (белковым маркерам) на поверхности раковых клеток, словно ключ помещается в замок. Как только раковые клетки, таким образом, помечены или помечены, другие клетки иммунной системы получают предупреждение уничтожить клетки. Вы можете думать, что моноклональные антитела похожи на оранжевую аэрозольную краску, которую можно увидеть на больном дереве. Метка является сигналом того, что клетка (или дерево) должна быть удалена.

Моноклональные антитела другого типа могут вместо этого присоединяться к антигену раковой клетки, чтобы блокировать сигнал роста от получения доступа. В этом случае это все равно, что вставить ключ в замок, чтобы другой ключ - сигнал роста - не мог подключиться. Препараты Erbitux (цетуксимаб) и Vectibix (панитумумаб) работают, комбинируя и ингибируя рецептор EFGR (антиген) на раковых клетках. Поскольку рецептор EGFR, таким образом, «блокируется», сигнал роста не может присоединиться и сказать раковой клетке, что она должна делиться и расти.

Широко используемым моноклональным антителом является препарат для лечения лимфомы Ритуксан (ритуксимаб). Эти антитела связываются с антигеном CD20 - опухолевым маркером, обнаруженным на поверхности раковых В-лимфоцитов в некоторых В-клеточных лимфомах.

Моноклональные антитела в настоящее время одобрены для нескольких видов рака. Примеры включают в себя:

• Авастин (бевацизумаб)
• Герцептин (трастузумаб)
• Ритуксан (ритуксимаб)
• Vectibix (панитумумаб)
• Эрбитукс (цетуксимаб)
• Газыва (обинутузумаб)

Другой тип моноклонального антитела представляет собой биспецифичное антитело. Эти антитела связываются с двумя разными антигенами. Один помечает раковую клетку, а другой работает, чтобы привлечь Т-клетку и соединить их вместе. Примером является Blincyto (blinatumomab).

Конъюгированные моноклональные антитела

Моноклональные антитела, указанные выше, работают в одиночку, но антитела также могут быть присоединены к химиотерапевтическому лекарственному средству, токсическому веществу или радиоактивной частице в методе лечения, называемом конъюгированными моноклональными антителами. Слово сопряженный означает «прикрепленный». В этой ситуации «полезная нагрузка» доставляется непосредственно к раковой клетке. Если антитело присоединится к антигену раковой клетки и доставит «яд» (лекарство, токсин или радиоактивные частицы) непосредственно к источнику, повреждение здоровых тканей может быть меньше. Некоторые лекарства в этой категории, одобренные FDA, включают:

• Кадсила (адо-трастузумаб): это моноклональное антитело к химиотерапевтическому препарату для лечения рака молочной железы
• Адцетрис (брентуксимаб vedotin): это антитело также присоединено к химиотерапевтическому препарату
• Зевалин (ибритумомаб тиуксетан): это антитело прикреплено к радиоактивной частице
• Онтак (Denileukin difitox): этот препарат объединяет моноклональное антитело с токсином из бактерий, вызывающих дифтерию

Иммунные Ингибиторы Контрольно-пропускного пункта

Иммунные ингибиторы контрольной точки работают, снимая тормоза с иммунной системы.

Как отмечалось выше, иммунная система имеет сдержки и противовесы, чтобы не превышать и не уступать. Чтобы не допустить его чрезмерной работы и вызывать аутоиммунное заболевание, существуют регулируемые контрольные точки вдоль иммунного пути, так же как тормоза используются для замедления или остановки автомобиля.

Как отмечалось выше, раковые клетки могут быть хитрыми и обманывать иммунную систему. Один из способов сделать это - использовать контрольные белки. Белки Checkpoint - это вещества, которые используются для подавления или замедления иммунной системы. Поскольку раковые клетки происходят из нормальных клеток, они способны вырабатывать эти белки, но используют их ненормальным образом, чтобы избежать обнаружения иммунной системой. PD-L1 и CTLA4 являются контрольными белками, которые экспрессируются в большем количестве на поверхности некоторых раковых клеток. Другими словами, некоторые раковые клетки находят способ использовать эти «нормальные белки» ненормальным образом; в отличие от подростка, у которого может быть ведущая нога на акселераторе автомобиля, эти белки приводят в действие тормоза иммунной системы.

Лекарства, называемые ингибиторами контрольных точек, могут связываться с этими контрольными белками, такими как PD-L1, по существу освобождая тормоза, так что иммунная система может вернуться к работе и бороться с раковыми клетками.

Примеры ингибиторов контрольных точек, используемых в настоящее время:

• Опдиво (ниволумаб)
• Кейтруда (пембролизумаб)
• Ервой (ипилимумаб)

Исследования в настоящее время изучают преимущества объединения двух или более препаратов в этой категории. Например, совместное использование ингибиторов PD-1 и CTLA-4 (Opdivo и Yervoy) является перспективным.

Адоптивный перенос клеток и Т-клеточная терапия CAR

Адоптивная клеточная и CAR-терапия - это методы иммунотерапии, которые укрепляют нашу собственную иммунную систему. Проще говоря, они превращают наши борющиеся с раком клетки в лучших бойцов, увеличивая их боеспособность или количество.

Приемная передача клеток

Как отмечалось ранее, одна из причин, по которой наша иммунная система не борется с большими опухолями, заключается в том, что они просто подавлены и в меньшинстве. В качестве аналогии вы можете подумать о том, чтобы на линии фронта было 10 солдат против сотен тысяч противников (раковых клеток).Эти методы лечения используют в своих интересах боевые действия солдат, но добавляют больше солдат к линии фронта.

С помощью этих процедур врачи сначала удаляют ваши Т-клетки из области, окружающей вашу опухоль. Как только ваши Т-клетки собраны, они выращиваются в лаборатории (и активируются цитокинами). После того, как они достаточно размножены, они затем вводятся обратно в ваше тело. Это лечение фактически привело к излечению некоторых людей с меланомой.

Т-клеточная терапия CAR

Продолжая автомобильную аналогию, описанную выше, Т-клеточную терапию CAR можно рассматривать как «настройку» иммунной системы. CAR обозначает химерный рецептор антигена. Химерический это термин, который означает «объединены». В этой терапии антитело соединяется вместе (присоединяется) к Т-клеточному рецептору.

Как и в случае адоптивного переноса клеток, сначала собираются Т-клетки из области опухоли. Затем ваши собственные Т-клетки модифицируются для экспрессии белка, называемого рецептором химерного антигена или CAR. Этот рецептор на ваших Т-клетках позволяет им прикрепляться к рецепторам на поверхности раковых клеток, чтобы уничтожать их. Другими словами, это помогает вашим Т-клеткам распознавать раковые клетки.

Пока еще нет одобренной Т-клеточной терапии CAR, но они проходят испытания в клинических испытаниях с обнадеживающими результатами, особенно против лейкемии и меланомы.

Вакцины для лечения рака

Раковые вакцины - это иммунизации, которые работают, по сути, путем запуска иммунного ответа на рак. Вы можете слышать о вакцинах, которые могут помочь предотвратить рак, таких как гепатит В и ВПЧ, но вакцины для лечения рака используются с другой целью - для борьбы с уже существующим раком.

Когда вы иммунизированы, скажем, против столбняка, ваша иммунная система подвергается воздействию небольшого количества убитого столбняка. Видя это, ваш организм распознает его как чужеродный, вводит его в В-клетку (В-лимфоцит), которая затем вырабатывает антитела. Если вы снова подвергаетесь воздействию столбняка, как если бы вы наступили на ржавый гвоздь, ваша иммунная система подготовлена ​​и готова к нападению.

Есть несколько способов производства этих вакцин. Раковые вакцины могут быть сделаны с использованием либо опухолевых клеток, либо веществ, продуцируемых опухолевыми клетками.

Примером вакцины для лечения рака, используемой в Соединенных Штатах, является Provenge (sipuleucel-T) для рака простаты. Вакцины против рака в настоящее время проходят тестирование на несколько видов рака, а также для предотвращения рецидива рака молочной железы.

При раке легкого на Кубе были изучены две отдельные вакцины CIMAvax EGF и Vaxina (racotumomab-alum) для немелкоклеточного рака легкого. Эти вакцины, которые, как было установлено, увеличивают выживаемость без прогрессирования заболевания у некоторых людей с немелкоклеточным раком легких, также начинают изучаться в Соединенных Штатах. Эти вакцины заставляют иммунную систему вырабатывать антитела против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR представляет собой белок на поверхности клеток, который сверхэкспрессируется у некоторых людей с раком легких.

Онколитические Вирусы

Использование онколитических вирусов также называют «динамитом для раковых клеток». Когда мы думаем о вирусах, мы обычно думаем о чем-то плохом. Вирусы, такие как обычная простуда, заражают наши клетки, проникая в клетки, размножаясь и в конечном итоге вызывая их взрыв.

Онколитические вирусы используются для «заражения» раковых клеток. Эти процедуры, кажется, работают несколькими способами. Они проникают в раковую клетку, размножаются и вызывают взрыв клетки, но также выделяют антигены в кровоток, что привлекает больше иммунных клеток, которые приходят и атакуют.

В Соединенных Штатах еще не одобрены какие-либо методы лечения онколитических вирусов, но они изучаются в клинических испытаниях для нескольких видов рака.

Цитокины (модуляторы иммунной системы)

Модуляторы иммунной системы являются формой иммунотерапии, которая была доступна в течение многих лет. Эти методы лечения называются «неспецифическая иммунотерапия». Другими словами, они работают, чтобы помочь иммунной системе бороться с любым захватчиком, включая рак. Эти иммунорегуляторные вещества - цитокины - включая как интерлейкины (IL), так и интерфероны (IFN), усиливают способность иммунных клеток бороться с раком.

Примеры включают IL-2 и IFN-альфа, которые используются для лечения рака почки и меланомы среди других видов рака.

Адъювантная иммунотерапия

БЦЖ является одной из форм адъювантной иммунотерапии, которая в настоящее время одобрена для лечения рака. BCG расшифровывается как Bacillus Calmette-Guerin и является вакциной, используемой в некоторых частях мира для защиты от туберкулеза. Он также может быть использован для лечения рака мочевого пузыря. Вакцина вместо того, чтобы вводиться в качестве иммунизации, вместо этого вводится в мочевой пузырь. В мочевом пузыре вакцина вызывает неспецифический ответ, который помогает бороться с раком.

Побочные эффекты

Одна из надежд состоит в том, что иммунотерапия направлена ​​именно на рак, что эти методы лечения будут иметь меньше побочных эффектов, чем традиционные химиотерапевтические препараты. Однако, как и все виды лечения рака, иммунотерапевтические препараты могут вызывать побочные реакции, которые варьируются в зависимости от категории иммунотерапии, а также от конкретных медикаментов. Фактически, один из способов, которыми описываются эти эффекты, - это «что-нибудь с итисом» - «это и есть суффикс, означающий воспаление»

Будущее

Область иммунотерапии захватывающая, но нам еще многое предстоит узнать. К счастью, количество времени, которое требуется для того, чтобы эти новые методы лечения действительно использовались для больных раком, также улучшается, тогда как в прошлом между открытием лекарства и временем, в течение которого оно использовалось клинически, был длительный период времени.С такими медикаментами, в которых разрабатываются лекарства с учетом конкретных проблем лечения рака, время разработки часто значительно короче.

Таким образом, использование клинических испытаний также меняется. В прошлом испытания фазы 1 - первые испытания, в которых новое лекарство испытывалось на людях - считались скорее попыткой «последней капли». Они были разработаны скорее как метод улучшения медицинского обслуживания для тех, кто в будущем, а не как человек, участвующий в испытании. Теперь эти же испытания могут предложить некоторым людям единственную возможность жить со своей болезнью. Найдите минутку, чтобы узнать больше о клинических испытаниях, а также о том, как люди находят клинические испытания на рак.