ALK Положительный обзор рака легких и лечение

Если ваш врач сказал вам, что у вас ALK-перестройка или ALK-положительный рак легкого, вы можете чувствовать, что находитесь в стране, которая говорит на иностранном языке без переводчика. Что такое ALK, как часто встречается перестройка ALK и как лечат людей с ALK-положительным раком легких?

Определение мутации ALK

Перегруппировка ALK является аномалией в гене, которая может возникать в раковых клетках, таких как клетки рака легких. В качестве краткого обзора, гены являются частями хромосом в нашей ДНК, которые кодируют такие вещи, как цвет глаз и цвет волос. Они также являются образцом, который кодирует белки, которые управляют процессами, которые обеспечивают бесперебойную работу нашего организма или заставляют клетки делиться и расти.

Раковые клетки - это клетки, которые подверглись нескольким генным мутациям - изменениям в генах - в процессе превращения в раковые клетки. Как и у людей, каждый рак отличается и несет различные мутации и генетические изменения. Эти мутированные гены, в свою очередь, кодируют белки, которые являются ненормальными и выполняют ненормальные функции, такие как стимулирование роста рака.

Обнаруженная в 2007 году, мутация ALK представляет собой мутацию в гене, называемом ALK (анапластическая лимфомакиназа). Чтобы быть более точным, эта мутация фактически представляет собой перестройку гена - слияние двух генов, известных как ALK и EML4 (белок, связанный с микротрубочками иглокожих) как 4.) Этот патологический ген (ген слияния), в свою очередь, кодирует аномальный белок, называемый тирозинкиназой (существует много типов тирозинкиназ.)

Тирозинкиназы - это ферменты (белки), которые действуют как химические мессенджеры, посылая сигналы в центр роста клеток, которые говорят этой клетке делиться и размножаться. Упрощенно, тирозинкиназа «управляет» или определяет рост рака (такие мутации, как слитый ген EML4-ALK, известны как «мутации драйвера»).

Интересная часть этого открытия заключается в том, что теперь некоторые виды рака можно лечить ингибиторами тирозинкиназы, лекарствами, которые блокируют тирозинкиназу (в данном случае слитый белок EML4-ALK) и ингибируют рост рака, блокируя сигналы, которые сообщают клетке. делить. По сути, контролируя включение и выключение рака, эти лекарства улучшили жизнь некоторых людей, живущих с раком, которые имеют мутации ALK.

Некоторые люди знакомы с другой мутацией, обнаруженной у некоторых людей с немелкоклеточным раком легких, которая называется мутацией EGFR. Эта мутация также приводит к образованию аномальных белков тирозинкиназы и ингибитора тирозинкиназы EGFR Тарцева (эрлотиниб) продлил жизнь многим людям с раком легких, у которых есть опухоль, положительная для этой мутации.

Что такое ALK-позитивный рак легких?

ALK-положительный рак легких относится к людям, у которых рак легких имеет положительный тест на мутацию ALK (ген слияния EML4-ALK.) Эта мутация присутствует у трех-пяти процентов людей с немелкоклеточным раком легких. На первый взгляд это может показаться небольшим числом, но, учитывая большое количество людей, которым ежегодно диагностируется рак легких в США (по оценкам, в 2017 году их число превышает 200 000), это число на самом деле довольно велико.

ALK перестройки видны только при раке легких?

Этот гибридный ген EML4-ALK также обнаружен у некоторых людей с нейробластомой и анапластической крупноклеточной лимфомой.

Выяснение мутаций у людей с раком

Запутанный и важный момент, который следует отметить, заключается в том, что слитый ген EML4-ALK не является наследственной мутацией, подобной мутациям BRCA1 и BRCA2, у некоторых людей с раком молочной железы (и некоторыми другими видами рака). Люди, у которых рак легких положительный по EML4 Слитый ген ALK не был рожден с клетками, которые имели эту мутацию и не унаследовали склонность иметь эту мутацию от своих родителей. Вместо этого, это приобретенная мутация, которая развивается в некоторых раковых клетках как часть развития рака.

диагностика

Мутация ALK диагностируется путем молекулярного профилирования образца опухоли. При проведении этого испытания важно, чтобы был получен достаточный запас ткани либо при биопсии легкого, либо при раке легкого. Исследователи также ищут способы определить, присутствует ли мутация ALK перед генетическим тестированием или может заменить генетическое тестирование. Вот некоторые вещи, которые предполагают наличие мутации ALK:

• Кровавая работа: тест под названием CEA (карциноэмбриональный антиген) имеет тенденцию быть отрицательным у людей с мутациями ALK
• Радиология: в одном исследовании опухоли, положительные по ALK, казались сплошными и не имели так называемого появления матового стекла. Напротив, у 50 процентов тех, у кого нет мутации, были рентгенологические исследования с появлением матового стекла.

В настоящее время, однако, молекулярное профилирование (генетическое тестирование) остается лучшим тестом и стандартом медицинской помощи.

Кто может иметь мутацию ALK?

Типы мутаций, присутствующих при раке легких, варьируются в зависимости от типа рака легких.Слитые гены EML4-ALK наиболее часто встречаются у людей с типом немелкоклеточного рака легкого, называемого аденокарциномой легкого. Тем не менее, в редких случаях ALK был обнаружен у людей с плоскоклеточным раком легких (другой тип немелкоклеточного рака легких) и мелкоклеточным раком легких.

Есть также определенные люди, которые с большей вероятностью имеют ген слияния ALK. Это включает пациентов более молодого возраста, людей, которые никогда не курили (или курили очень мало), женщин и лиц с этнической принадлежностью в Восточной Азии. В недавнем исследовании было обнаружено, что пациенты моложе 40 лет дали положительный результат на слитый ген EML4-ALK почти в 50% случаев (в отличие от 3–5% людей всех возрастов с раком легких).

Кого следует проверять на мутацию ALK (перестройку)?

Несколько организаций работали вместе над разработкой руководства по проверке мутации ALK. Консенсус заключался в том, что все пациенты с аденокарциномой на поздней стадии должны проходить тестирование на наличие мутаций как ALK, так и EGFR, независимо от пола, истории курения, других факторов риска и расы.

Одним из ограничений является то, что некоторые опухоли имеют участки, которые, по-видимому, являются различными типами рака легких. Например, ткань в одной части биопсии может выглядеть как аденокарцинома, а ткань в другой части образца биопсии может выглядеть как мелкоклеточный рак легкого.

Есть некоторые исключения, которые врачи могут сделать из этих рекомендаций. Например, тестирование может быть рекомендовано для тех, кто никогда не курил, даже несмотря на то, что у него рак легкого, по-видимому, не аденокарцинома. Эти руководящие принципы, вероятно, изменятся, когда станет известно больше об этих мутациях, обнаружены другие мутации и разработаны последующие методы лечения.

Как лечится ALK-позитивный рак легких?

Несмотря на то, что перестройки ALK при раке легких были только что обнаружены в 2007 году, FDA уже одобрило лечение (сейчас четыре) для людей, которые имеют эту мутацию (а также имеют метастатический рак легкого). Это одобрение FDA - всего через 4 года после открытия перегруппировки - является захватывающим на фоне лечения рака легких, которое не привело к значительному увеличению выживаемости за последние несколько десятилетий.

История ингибиторов АЛК

Давайте начнем с разговора о первом одобренном лекарстве, а затем поговорим о дополнительных лекарствах, которые уже одобрены или находятся в клинических испытаниях для пациентов с перестройкой ALK.

Как это работает?

Лекарство Xalkori (кризотиниб) является ингибитором тирозинкиназы. В этом случае Xalkori связывается с рецептором тирозинкиназы на поверхности клеток рака легких и ингибирует аномальный белок ALK. Более простой способ понять это - думать о тирозинкиназном рецепторе как о замке, а о тирозинкиназном белке (созданном ненормальным геном) как о ключе. Люди с мутацией ALK имеют ненормальный ключ. Когда ключ «вставлен», сигналы отправляются в центр роста, чтобы делить клетки без остановки. Такие лекарства, как Ксалкори, блокируют замочную скважину - как если бы вы заполнили замочную скважину на входной двери бетоном. Поскольку ключ (аномальный белок) не может войти в замок (связать с рецептором), сигнал для клетки делиться и расти никогда не достигает контрольной станции, и деление клетки (рост опухоли) останавливается.

Насколько хорошо это работает?

Исследования показали, что лечение Xalkori приводит к медианной выживаемости без прогрессирования от 7 до 10 месяцев. Существует примерно 50-60% ответов на препарат. Это может показаться не драматичным, особенно по сравнению с лечением некоторых других видов рака, но следует отметить, что люди в этих исследованиях уже проходили предыдущую химиотерапию и потерпели неудачу, и ожидаемый ответ на дальнейшую традиционную химиотерапию составил бы только около 10% со средним выживаемость без прогрессирования около 3 месяцев.

Несмотря на то, что уровень ответа у Xalkori лучше, чем при стандартной химиотерапии, исследования не обнаружили, что Xalkori увеличивает общую выживаемость. Тем не менее, хотя выживание важно, качество жизни также важно. Задержка прогрессирования рака, вероятно, уменьшает симптомы, связанные с раком, и на самом деле, у пациентов, которых лечили Ксалкори, было меньше симптомов, связанных с раком легких (меньше одышка, боль в груди и усталость). Также неясно, правильно ли оценена эта работа. показатель выживаемости, поскольку людям в этом исследовании было разрешено «переходить» и использовать другое лечение, если их симптомы прогрессировали. Больше людей прекратили химиотерапию и переключились на кризотиниб, чем наоборот.

Другие ингибиторы ALK

С тех пор, как Xalkori был одобрен, другие лекарства были одобрены для лечения ALK-положительного рака легкого. Они включают:

• Zykadia (Ceritinib)
• Alectinib (Alencensa)

Кроме того, новый препарат для лечения ALK-положительного рака легких, Alunbrig (бригатниб) был утвержден 28 апреля 2017 года. В ноябре 2018 года препарат Lobrena (лоратиниб) был одобрен для людей, ранее лечившихся другими ингибиторами ALK, и было обнаружено, что он эффективен примерно у половины людей, которые стали резистентными к другим лекарствам в этом классе. Средняя продолжительность действия составила 12,5 месяцев.

Сравнение ингибиторов ALK первого и следующего поколений

В настоящее время считается, что алектиниб обеспечивает более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания, чем кризотиниб (25,7 месяца против 10,4 месяца), и имеет меньше побочных эффектов, поэтому может быть лучшим выбором первая линия. Кроме того, исследование 2018 года, опубликованное в Медицинский журнал Новой Англии Установлено, что бригатиниб превосходит кризотиниб первой линии. В этом исследовании 71 процент людей ответили на бригатиниб против61 с кризотинибом и бригатинибом был связан с на 51% меньшим риском прогрессирования и смерти. Тем не менее, важно поговорить с вашим онкологом о том, какое из этих лекарств, вероятно, подойдет вам лучше всего.

Цель: контроль, а не лечение

Важно помнить, что ингибиторы тирозинкиназы - не лекарство от рака легких, а скорее то, что позволяет «контролировать опухоль» так же, как лекарство от диабета может контролировать болезнь, но не излечивает ее. Следует надеяться, что в будущем рак легких, по крайней мере, определенных типов с определенными мутациями, можно будет лечить, как и другие хронические заболевания, такие как диабет.

сопротивление

К сожалению, хотя более половины людей хорошо реагируют на лечение, со временем почти всегда развивается резистентность и препарат теряет эффективность. Для людей, которые развивают сопротивление, есть все еще доступные варианты. В 2013 году Alectinib был удостоен звания прорыва для людей с ALK-положительным раком легких, устойчивым к кризотинибу. В марте 2014 года FDA предоставило еще одно лекарство - Zykadia (церитиниб). Первоначальные показатели ответа на Zykadia были похожи на те, с Xalkori. Кроме того - многие люди, которые развили сопротивление к Xalkori, ответили на Zykada. Lorbrena была одобрена в ноябре 2018 года для тех, кто разработал устойчивость к другим лекарствам в этом классе. Новые лекарства изучаются в клинических испытаниях для людей, у которых развивается резистентность, и некоторые исследователи надеются, что в будущем пациенты могут последовательно лечиться этими препаратами по мере развития резистентности.

Кроме того, со временем опухоли часто изменяются (развиваются новые мутации). Иногда лекарство, которое предназначается для другой излечимой мутации (такой как EGFR), может работать, даже если опухоль не была первоначально положительной для мутации EGFR. Есть надежда, что в ближайшем будущем мы сможем лечить рак легких - по крайней мере, этот подтип - почти так же, как мы лечим другие хронические заболевания.

Какой препарат лучше?

В настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы узнать больше о том, какое из четырех доступных лекарств работает лучше всего. Есть некоторые доказательства того, что более новые лекарства (как с перестройками ALK, так и с другими мутациями) могут лучше лечить метастазы в мозг. Из-за наличия гематоэнцефалического барьера, серии плотно сплетенных капилляров, которые препятствуют проникновению многих токсинов (включая химиотерапию и целевую терапию) в мозг, многие из имеющихся у нас лекарств для лечения рака легких не эффективны против мозга метастазы. Для тех, у кого имеется только несколько метастазов в мозг, стереотаксическая радиотерапия головного мозга (SBRT) или кибер-нож предложили возможность их лечения, но в идеале в будущем у нас будут лекарства, которые помогут справиться с ними лучше.

Предостережение о добавках витамина Е

Мы всегда предостерегаем людей от приема каких-либо добавок во время лечения рака, не посоветовавшись предварительно с их онкологом, и это важно при использовании кризотиниба (и, возможно, других целевых методов лечения). В 2018 году было установлено, что компонент витамина Е, называемый а-токоферол, может значительно помешать лечению кризотинибом. Витамин Е (или, по крайней мере, этот компонент) одновременно ослабляет активность кризотиниба, а также ингибирует гибель раковых клеток из-за кризотиниба. Оказалось, что это верно только для a-токоферола, а не другого компонента витамина Е, такого как y-токоферол. Тем не менее, многие добавки витамина Е и другие витаминные добавки, которые содержат витамин Е, часто содержат a-токоферол в качестве ведущего ингредиента.

Побочные эффекты лечения

Как и во многих других методах лечения рака, такие лекарства, как Xalkori, имеют побочные эффекты. К счастью, многие из них намного мягче, чем то, что люди испытывают во время традиционной химиотерапии. Наиболее распространенные симптомы, которые люди испытывают на Xalkori, включают проблемы со зрением, диарею, тошноту, одышку и нарушения функции печени. Редким, но серьезным побочным эффектом, который был отмечен, является развитие интерстициального заболевания легких, которое может быть смертельным.

Побочные эффекты от применения бригатиниба вызывают несколько большее беспокойство, чем от применения кризотиниба, и включают повышение уровня ферментов в мышцах и поджелудочной железе (но увеличение частоты возникновения болей в мышцах).

Будущее

Слитый ген ALK является лишь одной из многих мутаций, присутствующих в клетках рака легких. Есть надежда, что, поскольку они будут лучше поняты, появятся новые целевые методы лечения, которые будут не только противодействовать резистентности, но и нацелены на другие аномалии (мутации водителя) в раковых клетках. Что касается кризотиниба, считается, что этот препарат может также помочь некоторым людям, которые не имеют слитого гена ALK, но имеют другие аномальные гены тирозинкиназы (такие как перегруппировка ROS1).

Заключительные комментарии

Для того, чтобы использовать лекарства, которые нацелены на мутации, такие как ALK, люди с раком легких должны быть проверены на мутацию. Хотя рекомендации рекомендуют проводить тестирование для всех с развитой аденокарциномой, и использование этой технологии расширяется, все еще есть много людей, которым никогда не предлагали пройти тестирование.

Есть несколько причин для этого. Во-первых, это очень быстро меняющаяся область медицины, и ни один врач не может быть в курсе всех новых открытий. Задавать вопросы. Сделайте небольшое исследование (или попросите друга или близкого человека исследовать вашу опухоль). Подумайте о том, чтобы получить второе мнение в онкологическом центре, который посещает большое количество пациентов с раком легких.

Еще одной проблемой является стоимость. Более новые лекарства, которые предназначаются для отклонений в раковых клетках, часто идут с крутым ценником. Но есть варианты. Для тех, у кого нет страховки, могут помочь как государственные, так и частные программы. Для тех, у кого есть страховка, программы помощи по доплате могут помочь покрыть расходы.В некоторых случаях производитель препарата может поставлять лекарства по сниженным ценам. И что важно, будучи участником клинического испытания, лекарства, а также визиты в офис часто предоставляются бесплатно.

В заключение, независимо от того, сколько вы узнали от своей медицинской команды, нет ничего лучше, чем услышать от людей, которые действительно были там и получили лечение, которое вы, вероятно, получите. Проверьте группы поддержки для людей с раком легких и спросите, есть ли у кого-то еще мутация ALK. В некоторых организациях, таких как LUNGevity, есть соответствующая служба (LUNGevity LifeLine), в которой они могут даже сопоставить вас с кем-то с раком легкого, у которого похожий тип и стадия опухоли.