Факты о микробицидах ВИЧ

Вы могли бы подумать, что это было бы просто сделать: создать тематический гель или крем, который вы могли бы применять перед половым актом, чтобы эффективно убить ВИЧ при контакте. В конце концов, если что-то вроде ноноксинола-9 может снизить риск беременности, убивая сперматозоиды, насколько сложно может быть что-то для ВИЧ, верно?

Правда в том, что развитие микробицидные агенты был полон проблем и осложнений, так как это было впервые предложено более 25 лет назад. В некоторых случаях способность агента отключать ВИЧ непреднамеренно приводила к разрушению слизистых тканей влагалища или прямой кишки, что скорее способствовало, чем предотвращало передачу ВИЧ.

В других случаях агенты были просто неэффективны в профилактике ВИЧ-инфекции или приводили к невыносимым побочным эффектам для тех, кто получал лечение.

На сегодняшний день не существует ни микробицида для ВИЧ, ни доступного, ни рекомендуемого для использования. Тем не менее, значительное количество кандидатов активно исследуется, в том числе гель на основе тенофовира, интравагинальные кольца длительного действия и ректальные микробициды.

Почему микробициды считаются важными?

Предполагается, что микробициды не заменят презервативы и не вытеснят практики безопасного секса, а скорее обеспечат дополнительный защитный барьер во время секса, особенно в анально-восприимчивом или вагинально-восприимчивом контакте, где риск передачи выше.

Однако из еще более широкой картины микробициды рассматриваются как средство, с помощью которого можно уменьшить распространение ВИЧ среди людей, подвергающихся наибольшему риску. К ним относятся женщины, которые уязвимы для сексуального насилия или надругательств или для которых сексуальное воздержание просто нереально (либо из-за желания рожать детей, либо из-за культурных ограничений, которые ограничивают их самостоятельность и власть).

Предполагается, что микробициды могут в конечном итоге обеспечить женщинам, находящимся в группе риска, эффективное средство самозащиты, одновременно предоставляя пользователям дополнительную защиту в случае разрыва или срыва презерватива во время полового акта.

Ранние неудачи в микробицидных исследованиях

Большая часть ранних исследований микробицидов была сосредоточена на использовании моющих средств или агентов, которые могли бы изменить рН влагалища, чтобы эффективно убивать (или неактивировать) ВИЧ.

Одним из первых кандидатов был упомянутый выше ноноксинол-9, органическое поверхностно-активное вещество, используемое как в качестве спермицида, так и в составе кремов для лица и спорта. К сожалению, метаанализ, проведенный в 2002 году, показал, что использование ноноксинола-9 на самом деле выросла риск заражения ВИЧ у женщин примерно на 50%, причем повышенный уровень поражений влагалища способствует увеличению риска.

Другие агенты, предназначенные для поддержания высокой защитной кислотности влагалища (в том числе много BufferGel) было показано, что они хорошо переносятся женщинами, но в конечном итоге не продемонстрировали снижения передачи ВИЧ.

Стратегии развития

Существует ряд возможных подходов к разработке эффективного микробицида ВИЧ, который можно разбить на две основные категории.

Первый может быть классифицирован как не антиретровирусные микробицидыагенты, которые либо действуют как рецепторы-приманки к ВИЧ (предотвращая прикрепление вируса к клеткам-влагалищам), либо используют макромолекулы, называемые дендримерами, которые активно связываются с ВИЧ для предотвращения инфекции.

Хотя ранние усилия оказались в основном безуспешными (PRO 2000, Carraguard (сульфат целлюлозы), ряд новых агентов изучаются, в том числе микробицид дендримера VivaGel и синергетическое использование дендримеров и ингибитора проникновения CCR5 Selzentry (maraviroc), используемых в комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ).

Вторая, и, возможно, более заметная категория антиретровирусные микробициды, Разработка этих агентов основана на исследовании использования тенофовира и других антиретровирусных препаратов в гелях для местного применения, кольцах, смазках и других системах доставки.

Исследование CAPRISA 004, проведенное в 2010 году, впервые продемонстрировало эффективность подхода с использованием 1% геля тенофовира до и после вагинального секса у 889 ВИЧ-отрицательных женщин. В целом, уровень инфицирования снизился на 39 процентов в группе без плацебо, в то время как у участников с высоким уровнем приверженности (более 80 процентов) было снижение на 54 процента.

В отличие от этого, VOICE Trial был воспринят как нечто неудачное. Следуя принципам CAPRISA, Voice Trial изучил две разные модели профилактики ВИЧ - ежедневное использование антиретровирусного препарата (Виреад или Трувада) или ежедневное использование тенофовира в геле - у 5029 женщин. Испытание было прекращено, когда ни один из методов не был признан эффективным.

Анализ, проведенный после исследования, показал, что неудача была вызвана не терапией, а распространенным отсутствием приверженности среди участников (особенно среди молодых незамужних женщин). Дальнейшие исследования помогут лучше выяснить поведенческие причины.

Путь вперед

После неудачи в исследовании VOICE был предпринят агрессивный толчок для изучения альтернативных подходов к разработке микробицидных агентов. Результаты были в значительной степени смешанными. Среди фаз II и III испытаний, недавно завершенных:

• Испытание FACT 001, в котором приняли участие 2900 женщин в Южной Африке, предоставило участникам ту же схему, что и при использовании CAPRISA 004 (1% геля тенофовира до и после секса). Согласно результатам после судебного разбирательства, не было никакого снижения числа ВИЧ-инфекций среди пользователей.
• ASPIRE (MTN-020) оценивал эффективность интравагинального кольца, содержащего дапиврин (высокоэффективный экспериментальный антиретровирусный препарат), при использовании в течение одного месяца у 3476 женщин в Африке. Результаты 2015 года продемонстрировали общее снижение риска заражения ВИЧ среди женщин, использующих дапивирин, на 27 процентов, в первую очередь у женщин в возрасте старше 21 года. У женщин в возрасте до 21 года защита была незначительной или отсутствовала, в основном из-за непоследовательного использования устройства,
• Аналогичным образом, исследование RING (IPM 027) также исследует дапивирин-кольцо у 1650 женщин в Уганде и Южной Африке в рандомизированном исследовании III фазы. Участники будут использовать свои кольца в течение двух лет. Результаты были немного лучше, чем в исследовании ASPIRE, с общим снижением на 37%. Опять же, результаты были лучше среди женщин в возрасте 21 года и старше. Никаких преимуществ у женщин в возрасте 18-21 года не наблюдалось.
• Между тем, MTN 017 будет исследовать использование ректального геля на основе тенофовира наряду с ежедневным использованием Трувада в группе из 186 мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ), и трансгендерных женщин. Фаза II исследования проводилась в течение восьми недель, с высокими уровнями приемлемости и соблюдения многостороннего режима. Будущие исследования, вероятно, будут сосредоточены на эффективности и использовании ректального геля, средства защиты до и после секса.
• Наконец, в марте 2014 года исследование на животных, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC), показало, что гель для местного применения с использованием антиретровирусного изэнтресса (норделгравира) может эффективно предотвращать заражение ВИЧ у женщин после сексуальное воздействие. Пока нет слов о том, будет ли исследование расширено за пределы нынешнего доказательства концепции.

Другие аспекты исследований - изучение разработки тонких, быстрорастворимых влагалищных пленок тонкой бумаги, а также различных антиретровирусных препаратов (или совместных составов) для гелей или колец для местного применения.